ADVERTENCIA

Reacciones adversas que amenazan la vida

Hepatotoxicidad

Población general: la insuficiencia hepática que resulta en muertes ha ocurrido en pacientes que reciben valproato y sus derivados. Estos incidentes generalmente han ocurrido durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad grave o fatal puede ser precedida por síntomas no específicos, como la debilidad de malestar, la anorexia y los vómitos de edema facial letargo. En pacientes con epilepsia también puede ocurrir una pérdida de control de convulsiones. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para la aparición de estos síntomas. Las pruebas de hígado en suero deben realizarse antes de la terapia y a intervalos frecuentes a partir de entonces, especialmente durante los primeros seis meses [ver advertencias y PRECAUCIONES ]

Los niños menores de dos años tienen un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos en múltiples anticonvulsivos, aquellos con trastornos metabólicos congénitos aquellos con trastornos de convulsiones graves acompañados de retraso mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica. Cuando se usa Depakote ER en este grupo de pacientes, debe usarse con extrema precaución y como un agente único. Los beneficios de la terapia deben sopesarse con los riesgos. La incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores.

Pacientes con enfermedad mitocondrial: existe un mayor riesgo de insuficiencia hepática aguda inducida por valproato y muertes resultantes en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados ​​por las mutaciones de ADN del gen de ADN polimerasa γ (POLG) mitocondrial (p. Ej. Depakote ER está contraindicado en pacientes que se sabe que tienen trastornos mitocondriales causados ​​por mutaciones de Polg y niños menores de dos años que se sospechan clínicamente de tener un trastorno mitocondrial [ver Contraindicaciones ] In patients over two years of age who are clinically suspected of having a hereditary mitochondrial disease Depakote es should only be used after other anticonvulsants have failed. This older group of patients should be closely monitored during treatment with Depakote es for the development of acute liver injury with regular clinical assessments y serum liver testing. POLG mutation screening should be performed in accordance with current clinical practice [see ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]

Riesgo fetal

El valproato puede causar importantes malformaciones congénitas, particularmente defectos del tubo neural (por ejemplo, la espina bífida). Además, el valproato puede causar puntajes IQ disminuidos después de la exposición al útero.

Por lo tanto, el valproato está contraindicado en mujeres embarazadas tratadas por profilaxis de migraña [ver Contraindicaciones ] Valproate should only be used to treat pregnant women with epilepsy or trastorno bipolar if other medications have failed to control their symptoms or are otherwise unacceptable.

El valproato no debe administrarse a una mujer de potencial de maternidad a menos que el medicamento sea esencial para el manejo de su condición médica. Esto es especialmente importante cuando el uso de valproato se considera para una condición que generalmente no se asocia con lesiones permanentes o muerte (por ejemplo, migraña). Las mujeres deben usar una anticoncepción efectiva mientras usan valproate [ver advertencias y PRECAUCIONES ]

A Guía de medicación Describir los riesgos de valproato está disponible para los pacientes [ver Información del paciente ]

Pancreatitis

Se han informado casos de pancreatitis potencialmente mortal en niños y adultos que reciben valproato. Algunos de los casos se han descrito como hemorrágicos con una progresión rápida de los síntomas iniciales a la muerte. Se han informado casos poco después del uso inicial, así como después de varios años de uso. Se debe advertir a los pacientes y tutores que el dolor abdominal náuseas vómitos y/o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren una evaluación médica rápida. Si se diagnostica la pancreatitis, el valproato normalmente se debe suspender. El tratamiento alternativo para la condición médica subyacente debe iniciarse como se indica clínicamente [ver advertencias y PRECAUCIONES ]

La descripción de Depakote es

Divalproex sodium es un compuesto de coordinación estable compuesto por valproato de sodio y ácido valproico en una relación molar 1: 1 y se formó durante la neutralización parcial del ácido valproico con 0.5 equivalente de hidróxido de sodio. Químicamente se designa como BIS de hidrógeno de sodio (2-propilpentanoato). Divalproex sodium tiene la siguiente estructura:

Divalproex sodium ocurre como un polvo blanco con un olor característico.

Las tabletas de Depakote ER 250 y 500 mg son para la administración oral. Las tabletas Depakote ER contienen Divalproex sodium en una formulación de liberación prolongada de una vez al día equivalente a 250 y 500 mg de ácido valproico.

Ingredientes inactivos

Depakote ER 250 y 500 mg tabletas: FD

Además, 500 mg de las tabletas contienen óxido de hierro y poldextrosa.

Cumple con la prueba de disolución de USP 2.

Usos para Depakote es

Manía

Depakote ER es un valproato y está indicado para el tratamiento de episodios maníacos agudos o mixtos asociados con el trastorno bipolar con o sin características psicóticas. Un episodio maníaco es un período distinto de ambiente expansivo o irritable anormal y persistentemente elevado. Los síntomas típicos de la manía incluyen presión de la hiperactividad motora del habla, la necesidad reducida de las ideas de vuelo de sueño grandiosidad deficiente juicio agresividad y posible hostilidad. Un episodio mixto se caracteriza por los criterios para un episodio maníaco junto con aquellos para un episodio depresivo mayor (pérdida de interés deprimida o placer en casi todas las actividades).

La eficacia de Depakote ER se basa en parte en los estudios de depakote (tabletas de liberación retrasada de sodio Divalproex) en esta indicación y se confirmó en un ensayo de 3 semanas con pacientes que cumplen con los criterios de tridato de DSM-IV para el trastorno bipolar I de trastorno o tipo mixto que fueron hospitalizados por manía aguda [ver Mania aguda [ver Mania aguda [ver Mania Estudios clínicos ]

La efectividad del valproato para el uso a largo plazo en la manía, es decir, más de 3 semanas no se ha demostrado en ensayos clínicos controlados. Por lo tanto, los proveedores de atención médica que eligen usar Depakote ER durante períodos prolongados deben reevaluar continuamente los beneficios de riesgo a largo plazo del medicamento para el paciente individual.

Epilepsia

Depakote ER se indica como monoterapia y terapia complementaria en el tratamiento de pacientes adultos y pacientes pediátricos hasta la edad de 10 años con convulsiones parciales complejas que ocurren de forma aislada o en asociación con otros tipos de convulsiones. Depakote ER también está indicado para su uso como terapia única y complementaria en el tratamiento de convulsiones de ausencia simples y complejas en adultos y niños de 10 años de edad o mayores y adplementivamente en adultos y niños de 10 años de edad o mayores con tipos de ataques múltiples que incluyen convulsiones de ausencia.

La ausencia simple se define como una nube muy breve del sensorio o pérdida de conciencia acompañada de ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. La ausencia compleja es el término utilizado cuando también están presentes otros signos.

Migraña

Depakote ER está indicada para la profilaxis de los dolores de cabeza por migraña. No hay evidencia de que Depakote ER sea útil en el tratamiento agudo de los dolores de cabeza por migraña.

Limitaciones importantes

Debido al riesgo para el feto de la disminución de los trastornos neurodesarrollo de IQ, los defectos del tubo neural y otras malformaciones congénitas importantes que pueden ocurrir muy temprano en el embarazo, el valproato del embarazo no debe usarse para tratar a las mujeres con epilepsia o trastorno bipolar que están embarazadas o que planeen quedar embarazadas a menos que otras medicamentos no hayan fallado en proporcionar un control de síntomas adecuado o no sean inaceptables. ValProate no debe administrarse a una mujer de potencial de maternidad a menos que otros medicamentos no hayan no ser el control de síntomas adecuado o sean inaceptables [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES Uso en poblaciones específicas y Información de asesoramiento de pacientes ]

Para la profilaxis de los dolores de cabeza de migraña, Depakote ER está contraindicada en mujeres embarazadas y en mujeres con potencial de maternidad que no están utilizando anticoncepción efectiva [ver Contraindicaciones ]

La dosis para Depakote es

Depakote ER es un producto de liberación prolongada destinado a la administración oral de una vez al día. Las tabletas de Depakote ER deben tragarse enteras y no deben aplastar ni masticar.

Manía

Las tabletas de Depakote ER se administran por vía oral. La dosis inicial recomendada es de 25 mg/kg/día dada una vez al día. La dosis debe aumentarse lo más rápido posible para lograr la dosis terapéutica más baja que produce el efecto clínico deseado o el rango deseado de concentraciones plasmáticas. En un ensayo clínico controlado con placebo de manía aguda o pacientes de tipo mixto se dosificaron a una respuesta clínica con una concentración plasmática de mínimo entre 85 y 125 mcg/ml. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.

No hay evidencia disponible de los ensayos controlados para guiar a un médico en el manejo a largo plazo de un paciente que mejora durante el tratamiento de depósito de un episodio maníaco agudo. Si bien generalmente se acuerda que el tratamiento farmacológico más allá de una respuesta aguda en la manía es deseable tanto para el mantenimiento de la respuesta inicial como para la prevención de nuevos episodios maníacos no hay datos para respaldar los beneficios de Depakote ER en un tratamiento a largo plazo (es decir, más allá de 3 semanas).

Epilepsia

Las tabletas de liberación prolongada de Depakote ER (Divalproex) se administran por vía oral y deben tragarse todo. A medida que la dosis de Depakote ER, se titulan concentraciones ascendentes de clonazepam diazepam etosuximida, lamotrigina tolbutamida fenobarbital carbamazepina y/o fenitoína puede verse afectado [ver [ver Interacciones de drogas ]

Convulsiones parciales complejas

Para adultos y niños de 10 años de edad o mayores.

Monoterapia (terapia inicial)

Depakote ER no se ha estudiado sistemáticamente como terapia inicial. Los pacientes deben iniciar la terapia a 10 a 15 mg/kg/día. La dosis debe aumentar en 5 a 10 mg/kg/semana para lograr una respuesta clínica óptima. La respuesta clínica normalmente óptima se logra a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben medir los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/ml). No se puede hacer ninguna recomendación con respecto a la seguridad del valproato para su uso en dosis superiores a 60 mg/kg/día.

La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente en las concentraciones plasmáticas de valproato total por encima de 110 mcg/ml en mujeres y 135 mcg/ml en hombres. El beneficio de un mejor control de convulsiones con dosis más altas debe sopesarse con la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

Conversión a monoterapia

Los pacientes deben iniciar la terapia a 10 a 15 mg/kg/día. La dosis debe aumentar en 5 a 10 mg/kg/semana para lograr una respuesta clínica óptima. La respuesta clínica normalmente óptima se logra a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben medir los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50-100 mcg/ml). No se puede hacer ninguna recomendación con respecto a la seguridad del valproato para su uso en dosis superiores a 60 mg/kg/día.

La dosis concomitante de fármaco antiepilepsia (DEA) se puede reducir normalmente en aproximadamente un 25% cada 2 semanas. Esta reducción puede iniciarse al inicio de la terapia Depakote ER o retrasarse en 1 a 2 semanas si es probable que las convulsiones ocurran con una reducción. La velocidad y la duración del retiro del AED concomitante pueden ser muy variables y los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante este período para una mayor frecuencia de convulsiones.

Terapia adjunta

DePakote ER se puede agregar al régimen del paciente a una dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosis puede aumentar en 5 a 10 mg/kg/semana para lograr una respuesta clínica óptima. La respuesta clínica normalmente óptima se logra a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben medir los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/ml). No se puede hacer ninguna recomendación con respecto a la seguridad del valproato para su uso en dosis superiores a 60 mg/kg/día.

En un estudio de terapia complementaria para convulsiones parciales complejas en las que los pacientes recibían carbamazepina o fenitoína, además de valproato, no se necesitaba ajuste de carbamazepina o dosis de fenitoína [ver [ver Estudios clínicos ] However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [see Interacciones de drogas ]

Convulsiones de ausencia simples y complejas

La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día que aumenta a intervalos de una semana en 5 a 10 mg/kg/día hasta que las convulsiones se controlen o los efectos secundarios impidan aumentos aún más. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.

No se ha establecido una buena correlación entre las concentraciones séricas de dosis diarias y el efecto terapéutico. Sin embargo, se considera que la concentración de suero de valproato terapéutico para la mayoría de los pacientes con convulsiones de ausencia varía de 50 a 100 mcg/ml. Algunos pacientes pueden controlarse con concentraciones de suero más bajas o más altas [ver Farmacología clínica ]

Ya que la dosis de Depakote ER se titula las concentraciones sanguíneas ascendentes de fenobarbital y/o fenitoína pueden verse afectadas [ver Interacciones de drogas ]

Los medicamentos antiepilepsia no deben suspenderse abruptamente en pacientes en los que se administra el medicamento para prevenir las convulsiones importantes debido a la gran posibilidad de precipitar el estado epiléptico con hipoxia asistente y amenaza a la vida.

Migraña

Depakote ER está indicado para la profilaxis de dolores de cabeza por migraña en adultos.

La dosis inicial recomendada es de 500 mg una vez al día durante 1 semana a partir de entonces, aumentando a 1000 mg una vez al día. Aunque las dosis distintas de 1000 mg una vez al día de Depakote ER no se han evaluado en pacientes con migraña, el rango de dosis efectivo de Depakote (tabletas de liberación retrasada de sodio Divalproex) en estos pacientes es de 500-1000 mg/día. Al igual que con otros productos de valproato, las dosis de Depakote ER deben ser individualizadas y puede ser necesario un ajuste de dosis. Si un paciente requiere ajustes de dosis más pequeños que los disponibles con Depakote ER Depakote, se debe usar en su lugar.

La conversión de Depakote a Depakote es

En pacientes adultos y pacientes pediátricos de 10 años de edad o mayores, con epilepsia que recibe previamente depakote Depakote ER debe administrarse una vez al día utilizando una dosis de 8 a 20% más alta que la dosis diaria total de Depakote (Tabla 1). Para los pacientes cuya dosis diaria de depakote no se puede convertir directamente a la consideración de depósito a la discreción del clínico para aumentar la dosis diaria total de depósito del paciente a la siguiente dosis más alta antes de convertir a la dosis diaria total apropiada de Depakote ER.

Tabla 1: Conversión de dosis

No hay datos suficientes para permitir una recomendación del factor de conversión para pacientes con dosis de DEPAKOTE por encima de 3125 mg/día. Las concentraciones de cmin de valproato en plasma para Depakote ER en promedio son equivalentes a Depakote, pero pueden variar entre los pacientes después de la conversión. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben medir los niveles de plasma para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/ml) [ver Farmacología clínica ]

Consejo general de dosificación

Dosificación en pacientes de edad avanzada

Debido a una disminución en el aclaramiento no unido del valproato y posiblemente una mayor sensibilidad a la somnolencia en los ancianos, la dosis inicial debe reducirse en estos pacientes. Las dosis iniciales en los ancianos inferiores a 250 mg solo se pueden lograr mediante el uso de Depakote. La dosis debe aumentarse más lentamente y con un monitoreo regular de la somnolencia de deshidratación de la ingesta nutricional y líquidos y otras reacciones adversas. Las reducciones de dosis o la interrupción del valproato deben considerarse en pacientes con disminución de la ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con somnolencia excesiva. La máxima dosis terapéutica debe lograrse sobre la base de la tolerabilidad y la respuesta clínica [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES Uso en poblaciones específicas y Farmacología clínica ]

Reacciones adversas relacionadas con la dosis

La frecuencia de los efectos adversos (particularmente las enzimas hepáticas elevadas y la trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia parece aumentar significativamente a las concentraciones totales de valproato de ≥ 110 mcg/ml (hembras) o ≥ 135 mcg/ml (machos) [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ] The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

SOLDADO AMERICANO. Irritación

Pacientes que experimentan G.I. La irritación puede beneficiarse de la administración del medicamento con alimentos o acumulando lentamente la dosis desde un nivel bajo inicial.

Cumplimiento

Se debe informar a los pacientes que tomen Depakote ER todos los días según lo prescrito. Si se pierde una dosis, debe tomarse lo antes posible a menos que sea casi el momento de la próxima dosis. Si se omite una dosis, el paciente no debe duplicar la siguiente dosis.

Dosificación en pacientes que toman rufinamida

Los pacientes estabilizados en rufinamida antes de que se les prescriba el valproato debe comenzar la terapia de valproato a una dosis baja y valorarse a una dosis clínicamente efectiva [ver Interacciones de drogas ]

Que suministrado

Dosificación Forms And Strengths

Depakote es de 250 mg contiene divalproex sodio equivalente a 250 mg de ácido valproico en cada tableta y está disponible como:

• Tabletas de ovaloides blancos con el logotipo A y el código HF
• Tabletas de ovaloides blancos con el código HF

Depakote es 500 mg contiene divalproex sodio equivalente a 500 mg de ácido valproico en cada tableta y está disponible como:

• Tabletas de ovaloid gris con el logotipo A y el código HC
• Tabletas de ovaloid gris con el código HC

Almacenamiento y manejo

Depakote es de 250 mg está disponible como tabletas de ovaloides blancas que contienen DivalProex Sodium equivalente a 250 mg de ácido valproico en cada tableta en los siguientes tamaños de paquete:

Botellas de 100 tabletas con el logotipo A y el código HF - NDC 0074-3826-13
Botellas de 100 tabletas con el código HF - NDC 0074-7401-13

Depakote es 500 mg está disponible como tabletas de ovaloid gris que contienen DivalProex Sodium equivalente a 500 mg de ácido valproico en cada tableta en los siguientes tamaños de embalaje:

Botellas de 100 tabletas con el logotipo A y el código HC - NDC 0074-7126-13
Botellas de 100 tabletas con el código HC - NDC 0074-7402-13
Botellas de 500 tabletas con el logotipo A y el código HC - NDC 0074-7126-53
Paquetes de dosis unitarias de 100 tabletas con el logotipo A y el código HC - NDC 0074-7126-11

Almacenamiento recomendado

Almacenar tabletas a 25 ° C (77 ° F); Excursiones permitidas a 15-30 ° C (59-86 ° F) [Ver Temperatura ambiente controlada por USP ]

Fabricado por: Depakote ER Tabletas: 250 mg es MFD. por AbbVie Ltd Barceloneta PR 00617 500 mg es MFD. por AbbVie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A. o Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617 para AbbVie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A.PAKOTE Tabletas de liberación retrasada: MFD. por AbbVie Ltd Barceloneta PR 00617 para AbbVie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A.PAKOTE SPRINGLE Cápsulas: Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A. Revisado: marzo de 2024

Efectos secundarios for Depakote es

Las siguientes reacciones adversas graves se describen a continuación y en otras partes del etiquetado:

• Falla hepática [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]
• Defectos de nacimiento [Ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]
• Disminución de IQ después de la exposición al útero [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]
• Pancreatitis [see ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]
• Encefalopatía hiperamonémica [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]
• Comportamiento e ideación suicida [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]
• Sangrado y otros trastornos hematopoyéticos [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]
• Hipotermia [Ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]
• Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (vestimenta)/reacciones de hipersensibilidad multiorgánica [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]
• Somnolencia en los ancianos [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]

Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones ampliamente variables, las tasas de reacción adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y no pueden reflejar las tasas observadas en la práctica.

La información sobre reacciones adversas pediátricas se presenta en la Sección 8.

Manía

La incidencia de eventos emergentes del tratamiento se ha determinado en base a datos combinados de dos ensayos clínicos controlados con placebo de tres semanas de DEPAKOTE ER en el tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar.

La Tabla 3 resume las reacciones adversas reportadas para los pacientes en estos ensayos donde la tasa de incidencia en el grupo tratado con Depakote ER fue mayor al 5% y mayor que la incidencia placebo.

Tabla 3: Reacciones adversas reportadas por> 5% de los pacientes tratados con Depakote durante los ensayos controlados con placebo de manía aguda¹

Las siguientes reacciones adversas adicionales fueron reportadas por más del 1% de los pacientes tratados con ER de DEPAKOTE en ensayos clínicos controlados:

Cuerpo en su conjunto: Dolor de espalda escalofríos y fiebre a nivel de drogas aumentando la infección del síndrome de la gripe infección por infección rigidez del cuello.

Sistema cardiovascular: Hipotensión de hipertensión de arritmia Hipotensión postural.

Sistema digestivo: Estreñimiento de la boca seca disfagia fecal incontinencia flatulencia glossitis glossitis hemorragia de goma ulceración bucal.

Sistema hemic y linfático: El tiempo de sangrado de anemia aumentó la ecchimosis leucopenia.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Hipoproteinemia edema periférico.

Sistema musculoesquelético: Artrosis mialgia.

Sistema nervioso: Anormal Gait Agitation Reacción catatónica Disartria alucinaciones Hipertonia Hipocinesia Psicosis Reflejos Aumento del trastorno del sueño Disquinesia Tarmor.

Sistema respiratorio: Rinitis hiccup.

Piel y apéndices: Discoide Wolf erythematoso eritema furunculosis nodosa Furulosis Maculopapular Elevus erupción Seborrea sudando erupción vesiculobulosa.

Sentidos especiales: Conjuntivitis Ojos secos Trastorno ocular Dolor ocular Fotofobia Perversión del sabor.

Sistema urogenital: Cystitis Infección del tracto urinario Trastorno menstrual vaginitis.

Epilepsia

Basado en un ensayo controlado con placebo de terapia complementaria para el tratamiento de convulsiones parciales complejas, Depakote generalmente se toleró bien con la mayoría de las reacciones adversas calificadas como leve a moderada en gravedad. La intolerancia fue la razón principal de la interrupción en los pacientes tratados con Depakote (6%) en comparación con el 1% de los pacientes tratados con placebo.

La Tabla 4 enumera las reacciones adversas emergentes del tratamiento que fueron reportadas por ≥ 5% de los pacientes tratados con Depakote y para las cuales la incidencia fue mayor que en el grupo placebo en el ensayo controlado con placebo de terapia complementaria para el tratamiento de ataques parciales complejos. Dado que los pacientes también fueron tratados con otros medicamentos antiepilepsia, no es posible en la mayoría de los casos determinar si las siguientes reacciones adversas pueden atribuirse a Depakote solo o la combinación de Depakote y otros medicamentos antiepilepsia.

Tabla 4: Reacciones adversas reportadas por ≥ 5% de los pacientes tratados con valproato durante el ensayo controlado con placebo de terapia complementaria para convulsiones parciales complejas

La Tabla 5 enumera las reacciones adversas emergentes del tratamiento que fueron informadas por ≥ 5% de los pacientes en el grupo de valproato de dosis altas y para las cuales la incidencia fue mayor que en el grupo de dosis baja en un ensayo controlado de tratamiento de monoterapia de DePakote de ataques parciales complejos. Dado que los pacientes estaban siendo titulados de otro fármaco antiepilepsia durante la primera porción del ensayo, no es posible en muchos casos determinar si las siguientes reacciones adversas pueden atribuirse a Depakote solo o la combinación de valproato y otros medicamentos antiepilepsy.

Tabla 5: Reacciones adversas reportadas por ≥ 5% de los pacientes en el grupo de dosis altas en el ensayo controlado de monoterapia de valproato para convulsiones parciales complejas¹

¿Qué te hace Ativan?

Las siguientes reacciones adversas adicionales fueron reportadas por más del 1%, pero menos del 5% de los 358 pacientes tratados con valproato en los ensayos controlados de convulsiones parciales complejas:

Cuerpo en su conjunto: Dolor de espalda Dolor en el pecho malestar.

Sistema cardiovascular: Palpitación de hipertensión de taquicardia.

Sistema digestivo: Aumento del apetito Flatulencia Hematemesis Eructación Pancreatitis Absceso periodontal.

Sistema hemic y linfático: Petechia.

Trastornos metabólicos y nutricionales: SGOT aumentó el SGPT aumentó.

Sistema musculoesquelético: Mialgia sacudiendo los calambres de pierna de artralgia miastenia.

Sistema nervioso: Ansiedad confusión anormal parestesia parestesia hipertonía incoordinación de sueños anormales trastorno de personalidad.

Sistema respiratorio: La tos de sinusitis aumentó la epistaxis de neumonía.

Piel y apéndices: Piel seca Prurito de erupción.

Sentidos especiales: Perversión del gusto de visión anormal sordera otitis media.

Sistema urogenital: Vaginitis de incontinencia urinaria dismenorrea Frecuencia urinaria.

Migraña

Basado en dos ensayos clínicos controlados con placebo y su valproato de extensión a largo plazo generalmente se toleró bien con la mayoría de las reacciones adversas calificadas como leve a moderada en gravedad. De los 202 pacientes expuestos al valproato en los ensayos controlados con placebo, 17% descontinuados por la intolerancia. Esto se compara con una tasa del 5% para los 81 pacientes con placebo. Incluyendo el estudio de extensión a largo plazo, las reacciones adversas informadas como la razón principal de la descontinuación en ≥ 1%de 248 pacientes tratados con valproato fueron alopecia (6%) náuseas y/o vómitos (5%) aumento de peso (2%) temblor (2%) somnolencia (1%) SGOT y/o SGPT (1%) y depresión (1%).

La Tabla 6 incluye las reacciones adversas reportadas para los pacientes en el ensayo controlado con placebo donde la tasa de incidencia en el grupo tratado con Depakote ER fue mayor al 5% y fue mayor que el de los pacientes con placebo.

Tabla 6: Reacciones adversas reportadas por> 5% de los pacientes tratados con ER de DEPAKOTE durante el ensayo controlado con placebo de migraña con una mayor incidencia que los pacientes que toman placebo¹

Las siguientes reacciones adversas adicionales fueron reportadas por más del 1%, pero no más del 5% de los pacientes tratados con ER de DEPAKOTE y con una mayor incidencia que el placebo en el ensayo clínico controlado con placebo para la profilaxis de migraña:

Cuerpo en su conjunto: Lesión accidental Infección viral.

Sistema digestivo: Aumento del trastorno del diente del apetito.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Aumento de peso de edema.

Sistema nervioso: Anormal Gait Marla hipertonía Insomnio Temorismo Vértigo.

Sistema respiratorio: Faringitis rhinitis.

Piel y apéndices: Erupción.

Sentidos especiales: Zumbido.

La Tabla 7 incluye las reacciones adversas reportadas para los pacientes en los ensayos controlados con placebo donde la tasa de incidencia en el grupo tratado con valproato fue mayor al 5% y fue mayor que la de los pacientes con placebo.

Tabla 7: Reacciones adversas reportadas por> 5% de los pacientes tratados con valproato durante los ensayos controlados con placebo de migraña con una mayor incidencia que los pacientes que toman placebo¹

Las siguientes reacciones adversas adicionales fueron reportadas por más del 1%, pero no más del 5% de los 202 pacientes tratados con valproato en los ensayos clínicos controlados:

Cuerpo en su conjunto: Dolor en el pecho.

Sistema cardiovascular: Vasodilatación.

Sistema digestivo: Constipación dry mouth flatulence y stomatitis.

Sistema hemic y linfático: Echimosis.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Edema periférico.

Sistema musculoesquelético: Calambres en las piernas.

Sistema nervioso: Dreams anormales Confusión Trastorno del habla y parestesia Anormalidades de pensamiento.

Sistema respiratorio: Dyspnea y sinusitis.

Piel y apéndices: Prurito.

Sistema urogenital: Metrorragia.

Experiencia de postalketing

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de Depakote. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a los medicamentos.

Dermatológico: La textura del cabello cambia el color del cabello Cambios de la fotosensibilidad eritema eritema multiforme necrólisis epidérmica tóxica trastornos de uñas y lecho de uñas y síndrome de Stevens-Johnson.

Psiquiátrico: Moldismo emocional Psicosis agresión hiperactividad psicomotora perturbación de hostilidad en el trastorno del aprendizaje de atención y deterioro del comportamiento.

Neurológico: Convulsión paradójica parkinsonismo

Ha habido varios informes de disminución cognitiva aguda o subaguda y cambios de comportamiento (apatía o irritabilidad) con pseudoateRfefia cerebral en imágenes asociadas con la terapia con valproato; Tanto los cambios cognitivos/conductuales como la pseudoatriojo cerebral se invirtieron parcial o completamente después de la interrupción del valproato.

Ha habido informes de encefalopatía aguda o subaguda en ausencia de niveles elevados de valproato elevados o cambios en la neuroimagen. La encefalopatía se invirtió parcial o completamente después de la interrupción del valproato.

Musculoesquelético: Las fracturas disminuyeron la osteoporosis y debilidad de osteopenia de densidad ósea.

Hematológico: Linfocitosis relativa Macrocitosis Anomia adquirida de leucopenia Anomalía de Pelger-Huet, incluida la macrocítica con o sin deficiencia de folato, supresión de la médula ósea, anemia aplásica, agranulocitosis y porfiria intermitente aguda.

Endocrino: Menos irregulares amenorrea secundaria hiperandrogenismo hirsutismo nivel elevado de testosterona agrandamiento de mama galactorrea glándula parótida hinchazón de la enfermedad poliquística ovario disminuido concentraciones de carnitina hiponatremia hiperglucinemia y secreción de ADH inapropiada.

Ha habido informes raros del síndrome de Fanconi que ocurre principalmente en niños.

Metabolismo y nutrición: Aumento de peso.

Reproductivo: La aspermia azoospermia disminuyó el recuento de espermatozoides disminuyó la motilidad de los espermatozoides de espermatozoides masculino y la morfología anormal de los espermatozoides.

Genitourinary: Enuresis Infección del tracto urinario y nefritis tubulointersticial.

Sentidos especiales: Pérdida auditiva.

Otro: Reacción alérgica anafilaxis demora del desarrollo dolor óseo bradicardia y vasculitis cutánea.

Interacciones de drogas for Depakote es

Efectos de las drogas co-administradas en el aclaramiento de valproato

Los medicamentos que afectan el nivel de expresión de enzimas hepáticas, particularmente aquellos que elevan los niveles de glucuronosiltransferasas (como el ritonavir) pueden aumentar la eliminación de valproato. Por ejemplo, la fenitoína carbamazepina y el fenobarbital (o primidona) pueden duplicar la eliminación del valproato. Por lo tanto, los pacientes con monoterapia generalmente tendrán vidas medias más largas y concentraciones más altas que los pacientes que reciben polterapia con medicamentos antiepilepsia.

En contraste, fármacos que son inhibidores de isoenzimas del citocromo P450, p. Se puede esperar que los antidepresivos tengan poco efecto sobre el aclaramiento del valproato porque la oxidación mediada por citocromo P450 mediada por microsómica es una vía metabólica secundaria relativamente menor en comparación con la glucuronidación y la beta-oxidación.

Debido a estos cambios en el monitoreo de la eliminación de valores del valproato del valproato y las concentraciones concomitantes de fármacos, se deben aumentar cada vez que se introduzcan o retiren los fármacos inductores de enzimas.

La siguiente lista proporciona información sobre el potencial para una influencia de varios medicamentos comúnmente recetados en la farmacocinética de valproato. La lista no es exhaustiva ni podría serlo ya que nuevas interacciones se informan continuamente.

Drogas para las cuales se ha observado una interacción potencialmente importante

Aspirina

Un estudio que involucra la administración conjunta de aspirina en dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) con pacientes con valproato a pacientes pediátricos (n = 6) reveló una disminución en la unión de proteínas y una inhibición del metabolismo de valproato. La fracción libre de valproato aumentó 4 veces en presencia de aspirina en comparación con el valproato solo. La vía de oxidación β que consiste en ácido 3-OH-VALPROICO 2-E-Valproico y ácido 3-ceto valproico disminuyó del 25% de los metabolitos totales excretados en valproato solo a 8.3% en presencia de aspirina. Se desconoce si se desconoce si la interacción observada en este estudio se aplica a los adultos, pero se debe tener precaución si el valproato y la aspirina se deben administrar conjuntamente.

Antibióticos de carbapenem

Se ha informado una reducción clínicamente significativa en la concentración sérica de ácido valproico en pacientes que reciben antibióticos de carbapenem (por ejemplo, Ertapenem imipenem meropenem; esta no es una lista completa) y puede resultar en una pérdida de control de convulsiones. El mecanismo de esta interacción no se entiende bien. Las concentraciones séricas de ácido valproico deben controlarse con frecuencia después de iniciar la terapia con carbapenem. La terapia antibacteriana o anticonvulsiva alternativa debe considerarse si las concentraciones séricas de ácido valproico caen significativamente o el control de las convulsiones se deteriora [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]

Anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos

Los anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos pueden aumentar la eliminación del valproato, lo que puede dar como resultado una disminución de la concentración de valproato y potencialmente una mayor frecuencia de convulsiones. Los prescriptores deben monitorear las concentraciones séricas de valproato y la respuesta clínica al agregar o suspender los productos que contienen estrógenos.

Felbamato

Un estudio que involucra la administración conjunta de 1200 mg/día de felbamato con valproato a pacientes con epilepsia (n = 10) reveló un aumento en la concentración media del pico de valproato en un 35% (de 86 a 115 mcg/ml) en comparación con el valproato solo. El aumento de la dosis de Felbamato a 2400 mg/día aumentó la concentración media del pico de valproato a 133 mcg/ml (otro aumento del 16%). Puede ser necesaria una disminución en la dosis de valproato cuando se inicia la terapia de felbamato.

Metotrexato

Metotrexato may decrease serum valproate levels y potentially result in increased frequency of seizures or bipolar symptoms. Prescribers should monitor serum valproate concentrations y clinical response when adding or discontinuing metotrexato y adjust valproate dosage if necessary.

Rifampín

Un estudio que involucra la administración de una dosis única de valproato (7 mg/kg) 36 horas después de 5 noches de dosificación diaria con rifampina (600 mg) reveló un aumento del 40% en el aclaramiento oral del valproato. El ajuste de la dosis de valproato puede ser necesario cuando se administra conjuntamente con rifampín.

Efectos del valproato en otras drogas

Se ha encontrado que el valproato es un inhibidor débil de algunas isoenzimas P450 epóxido hidrasase y glucuronosiltransferasas.

La siguiente lista proporciona información sobre el potencial de una influencia de la co-administración de la co-administración de valproato en la farmacocinética o la farmacodinámica de varios medicamentos comúnmente recetados. La lista no es exhaustiva ya que las nuevas interacciones se informan continuamente.

Drogas para las cuales se ha observado una interacción de valproato potencialmente importante

Amitriptilina/nortriptilina

La administración de una sola dosis oral de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntarios normales (10 hombres y 5 mujeres) que recibieron valproato (500 mg de oferta) dio como resultado una disminución del 21% en el aclaramiento plasmático de la amitriptilina y una disminución del 34% en la línea neta de la línea nortripy. Se han recibido informes raros en postalketing de uso concurrente de valproato y amitriptilina que resultan en un mayor nivel de amitriptilina. El uso concurrente de valproato y amitriptilina rara vez se ha asociado con toxicidad. El monitoreo de los niveles de amitriptilina debe considerarse para pacientes que toman valproato concomitantemente con amitriptilina. Se debe considerar a la reducción de la dosis de amitriptilina/nortriptilina en presencia de valproato.

Carbamazepina/carbamazepina-1011-epóxido

Los niveles séricos de carbamazepina (CBZ) disminuyeron un 17%, mientras que los de carbamazepina-1011-epóxido (CBZ-E) aumentó en un 45% tras la administración conjunta de valproato y CBZ a pacientes epilépticos.

Clonazepam

El uso concomitante de valproato y clonazepam puede inducir un estado de ausencia en pacientes con antecedentes de convulsiones de tipo de ausencia.

Diazepam

Valproate desplaza el diazepam de sus sitios de unión a albúmina en plasma e inhibe su metabolismo. La administración conjunta de valproato (1500 mg diariamente) aumentó la fracción libre de diazepam (10 mg) en un 90% en voluntarios sanos (n = 6). El aclaramiento plasmático y el volumen de distribución para diazepam libre se redujeron en un 25% y un 20% respectivamente en presencia de valproato. La vida media de eliminación de Diazepam permaneció sin cambios tras la adición de valproato.

Etosuximida

El valproato inhibe el metabolismo de la etosuximida. La administración de una sola dosis de etosuximida de 500 mg con valproato (800 a 1600 mg/día) a voluntarios sanos (n = 6) fue acompañada por un aumento del 25% en la vida media de eliminación de etosuximida y una disminución del 15% en su aclaración total en comparación con la etosuximida sola. Los pacientes que reciben valproato y etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivos, deben ser monitoreados por alteraciones en las concentraciones séricas de ambos medicamentos.

Lamotrigine

En un estudio de estado estacionario que involucra a 10 voluntarios sanos, la vida media de eliminación de la lamotrigina aumentó de 26 a 70 horas con administración conjunta de valproato (un aumento del 165%). La dosis de lamotrigina debe reducirse cuando se administra conjuntamente con valproato. Se han informado reacciones de la piel graves (como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica) con la administración concomitante de lamotrigina y valproato. Consulte el inserto del paquete de lamotrigina para obtener detalles sobre la dosificación de lamotrigina con administración concomitante de valproato.

Fenobarbital

Se encontró que el valproato inhibe el metabolismo del fenobarbital. La administración conjunta de valproato (250 mg de oferta durante 14 días) con sujetos fenobarbitales a normales (n = 6) dio como resultado un aumento del 50% en la vida media y una disminución del 30% en el aclaramiento en plasma del fenobarbital (dosis única de 60 mg). La fracción de la dosis fenobarbital excretada sin cambios aumentó en un 50% en presencia de valproato.

Existe evidencia de depresión severa del SNC con o sin elevaciones significativas de concentraciones séricas de barbitúrica o valproato. Todos los pacientes que reciben terapia de barbitúrica concomitante deben ser monitoreados de cerca por la toxicidad neurológica. Las concentraciones de barbitise en suero deben obtenerse si es posible y la dosis de barbitúrica disminuyó si corresponde.

La primidona que se metaboliza a un barbitúrico puede estar involucrada en una interacción similar con el valproato.

Phable

Valproate desplaza la fenitoína de sus sitios de unión a albúmina en plasma e inhibe su metabolismo hepático. La administración conjunta de valproato (400 mg TID) con fenitoína (250 mg) en voluntarios normales (n = 7) se asoció con un aumento del 60% en la fracción libre de fenitoína. El aclaramiento total de plasma y el volumen aparente de distribución de fenitoína aumentaron un 30% en presencia de valproato. Tanto el aclaramiento como el volumen aparente de distribución de fenitoína libre se redujeron en un 25%.

En pacientes con epilepsia ha habido informes de ataques innovadores que ocurren con la combinación de valproato y fenitoína. La dosis de fenitoína debe ajustarse como lo requiere la situación clínica.

Propofol

El uso concomitante de valproato y propofol puede conducir a un aumento de los niveles sanguíneos de propofol. Reduzca la dosis de propofol cuando se administra conjuntamente con valproato. Monitoree a los pacientes de cerca para obtener signos de mayor sedación o depresión cardiorrespiratoria.

Rufinamida

Basado en un análisis farmacocinético de la población, la eliminación de rufinamida disminuyó el valproato. Las concentraciones de rufinamida aumentaron por <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being seen in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). Los pacientes estabilizados en rufinamida antes de que se les prescriba el valproato debe comenzar la terapia de valproato a una dosis baja y valorarse a una dosis clínicamente efectiva [ver Dosis y administración ] Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Tolbutamida

De los experimentos in vitro, la fracción no unida de tolbutamida se incrementó del 20% al 50% cuando se agregó a muestras de plasma tomadas de pacientes tratados con valproato. Se desconoce la relevancia clínica de este desplazamiento.

Warfarina

En un estudio in vitro, el valproato aumentó la fracción no unida de warfarina hasta un 32,6%. Se desconoce la relevancia terapéutica de esto; Sin embargo, se deben monitorear las pruebas de coagulación si se instituye la terapia valproato en pacientes que toman anticoagulantes.

Zidovudina

En seis pacientes que fueron seropositivos para el VIH, la eliminación de zidovudina (100 mg Q8H) disminuyó en un 38% después de la administración de valproato (250 o 500 mg Q8H); La vida media de Zidovudine no se vio afectada.

Topiramato

La administración concomitante de valproato y topiramato se ha asociado con hiperamonemia con y sin encefalopatía [ver Contraindicaciones y ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ] Concomitant administration of topiramato with valproate has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [see ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]

Cannabidiol

La administración concomitante de valproato y cannabidiol se ha asociado con un mayor riesgo de elevación ALT y/o AST. Esto ha sido manejable mediante la reducción de la dosis o en casos más severos mediante la interrupción de uno o ambos medicamentos. La función hepática, incluida la transaminasa sérica y los niveles totales de bilirrubina. ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]

Las advertencias para Depakote son

Incluido como parte del PRECAUCIONES sección.

Las precauciones para Depakote son

Hepatotoxicidad

Información general sobre hepatotoxicidad

La insuficiencia hepática que resulta en muertes ha ocurrido en pacientes que reciben valproato. Estos incidentes generalmente han ocurrido durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad grave o fatal puede ser precedida por síntomas no específicos, como la debilidad de malestar, la anorexia y los vómitos de edema facial letargo. En pacientes con epilepsia también puede ocurrir una pérdida de control de convulsiones. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para la aparición de estos síntomas. Las pruebas de hígado en suero deben realizarse antes de la terapia y a intervalos frecuentes a partir de entonces, especialmente durante los primeros seis meses de terapia de valproato. Sin embargo, los proveedores de atención médica no deben confiar totalmente en la bioquímica sérica, ya que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, pero también deben considerar los resultados de un cuidadoso historial médico provisional y un examen físico.

Se debe tener precaución al administrar productos de valproato a pacientes con antecedentes previos de enfermedad hepática. Los pacientes con múltiples niños anticonvulsivos, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, aquellos con trastornos de convulsiones graves acompañados de retraso mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica pueden tener un riesgo particular. Ver a continuación pacientes con enfermedad mitocondrial conocida o sospechada.

La experiencia ha indicado que los niños menores de dos años tienen un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones antes mencionadas. Cuando se usa Depakote ER en este grupo de pacientes, debe usarse con extrema precaución y como un agente único. Los beneficios de la terapia deben sopesarse con los riesgos. En los grupos de pacientes progresivamente mayores, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente.

Pacientes con enfermedad mitocondrial conocida o sospechada

Depakote es is contraindicated in patients known to have mitochondrial disorders caused by POLG mutations y children under two years of age who are clinically suspected of having a mitochondrial disorder [see Contraindicaciones ] Valproate-induced acute liver failure y liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children y adolescents.

Los trastornos relacionados con Polg deben sospecharse en pacientes con antecedentes familiares o síntomas sugerentes de un trastorno relacionado con Polg que incluye, entre otros, el estado de la epilepsia refractaria de encefalopatía inexplicada, entre otras, el desarrollo de la regresión de la presentación de la retroceso de la retroceso de la presentación o la miopatía sensorimotora miopatinada de la miopatía de la miopelia de la miopelina de la miopelia de la miopelia de la miopelia complementaria de los complementarios de la miopatía complementaria de la miopelia complementaria. Aura occipital. Las pruebas de mutación POLG deben realizarse de acuerdo con la práctica clínica actual para la evaluación diagnóstica de tales trastornos. Las mutaciones A467T y W748S están presentes en aproximadamente 2/3 de pacientes con trastornos autosómicos recesivos relacionados con Polg.

En pacientes mayores de dos años, se sospechan clínicamente de tener una enfermedad mitocondrial hereditaria de Depakote ER solo debe usarse después de que otros anticonvulsivos hayan fallado. Este grupo más antiguo de pacientes debe ser monitoreado de cerca durante el tratamiento con Depakote ER para el desarrollo de lesiones hepáticas agudas con evaluaciones clínicas regulares y monitoreo de pruebas hepáticas séricas.

El medicamento debe suspenderse inmediatamente en presencia de una disfunción hepática significativa sospechada o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de la interrupción del fármaco [ver Advertencia en caja y Contraindicaciones ]

Defectos de nacimiento estructurales

El valproato puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Los datos del registro de embarazo muestran que el uso de valproato materno puede causar defectos del tubo neural y otras anormalidades estructurales (por ejemplo, defectos craneofaciales malformaciones cardiovasculares de hipospadias malformaciones de las extremidades). La tasa de malformaciones congénitas entre los bebés nacidos de las madres que usan valproato es aproximadamente cuatro veces mayor que la tasa entre los bebés nacidos de madres epilépticas que usan otras monoterapias anti-señivas. La evidencia sugiere que la suplementación con ácido fólico antes de la concepción y durante el primer trimestre del embarazo disminuye el riesgo de defectos de tubo neural congénito en la población general [ver Uso en poblaciones específicas ]

Disminución de IQ después de la exposición al útero

ValProate puede causar puntajes IQ disminuidos después de la exposición al útero. Los estudios epidemiológicos publicados han indicado que los niños expuestos al valproato en el útero tienen puntajes de pruebas cognitivas más bajas que los niños expuestos en el útero a otro medicamento antiepiléptico o sin fármacos antiepilépticos. El más grande de estos estudios¹ es un estudio de cohorte prospectivo realizado en los Estados Unidos y el Reino Unido que encontró que los niños con exposición prenatal al valproato (n = 62) tenían puntajes de IQ más bajos a los 6 años (97 [95% C.I. 94-101]) que los niños con exposición prenatal a otros tratamientos antiepilépticos de fármaco de fármaco: lamotrigina (108 [95% de 95% de c.i 105. Carbamazepina (105 [95% C.I. 102 € 108]) y fenitoína (108 [95% C.I. 104 € 112]). No se sabe cuándo durante el embarazo se producen efectos cognitivos en niños expuestos al valproato. Debido a que las mujeres en este estudio estuvieron expuestas a fármacos antiepilépticos durante todo el embarazo, si no se pudo evaluar el riesgo de disminución del CI se relacionó con un período de tiempo particular durante el embarazo.

Aunque todos los estudios disponibles tienen limitaciones metodológicas, el peso de la evidencia respalda la conclusión de que la exposición al valproato en el útero puede causar un IQ disminuido en los niños.

En los estudios en animales, la descendencia con exposición prenatal al valproato tenía malformaciones similares a las observadas en humanos y demostró déficit neuroconductuales [ver Uso en poblaciones específicas ]

Uso en mujeres con potencial de maternidad

Debido al riesgo para el feto de la disminución de los trastornos neurodesarrollo de IQ y las malformaciones congénitas importantes (incluidos los defectos del tubo neural) que pueden ocurrir muy temprano en el embarazo, el valproato no debe administrarse a una mujer de potencial de parto a menos que otros medicamentos no hayan no ser el control de síntomas adecuado o no sean inaceptables. Esto es especialmente importante cuando el uso de valproato se considera para una condición que generalmente no se asocia con lesiones permanentes o muerte, como la profilaxis de los dolores de cabeza de la migraña [ver Contraindicaciones ] Women should use effective contraception while using valproate.

Las mujeres con potencial de maternidad deben ser aconsejadas regularmente con respecto a los riesgos y beneficios relativos del uso de valproato durante el embarazo. Esto es especialmente importante para las mujeres que planean un embarazo y para las niñas al inicio de la pubertad; Se deben considerar las opciones terapéuticas alternativas para estos pacientes [ver Advertencia en caja y Uso en poblaciones específicas ]

Para prevenir las convulsiones importantes, el valproato no debe suspenderse abruptamente, ya que esto puede precipitar el estado epiléptico con la hipoxia materna y fetal resultante y la amenaza para la vida.

La evidencia sugiere que la suplementación con ácido fólico antes de la concepción y durante el primer trimestre del embarazo disminuye el riesgo de defectos de tubo neural congénito en la población general. No se sabe si el riesgo de defectos del tubo neural o la disminución del IQ en la descendencia de las mujeres que reciben valproato se reducen por la suplementación con ácido fólico. La suplementación de ácido fólico dietético tanto antes de la concepción como durante el embarazo debe recomendarse de manera rutinaria para pacientes que usan valproato.

Pancreatitis

Se han informado casos de pancreatitis potencialmente mortal en niños y adultos que reciben valproato. Algunos de los casos se han descrito como hemorrágicos con una progresión rápida desde los síntomas iniciales hasta la muerte. Algunos casos han ocurrido poco después del uso inicial, así como después de varios años de uso. La tasa basada en los casos reportados excede la esperada en la población general y ha habido casos en los que la pancreatitis se repitió después de la reconstrucción con el valproato. En los ensayos clínicos hubo 2 casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2416 pacientes que representan 1044 experiencia en el paciente. Se debe advertir a los pacientes y tutores que el dolor abdominal náuseas vómitos y/o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren una evaluación médica rápida. Si se diagnostica la pancreatitis, depakote ER normalmente debe suspenderse. El tratamiento alternativo para la condición médica subyacente debe iniciarse como se indica clínicamente [ver Advertencia en caja ]

Trastornos del ciclo de urea

Depakote es is contraindicated in patients with known urea cycle disorders (UCD).

La encefalopatía hiperamonémica, a veces se ha informado fatal después del inicio de la terapia de valproato en pacientes con trastornos del ciclo de urea, un grupo de anomalías genéticas poco comunes, particularmente deficiencia de transcarbamilasa de ornitina. Antes del inicio de la evaluación de la terapia de Depakote ER para la UCD, debe considerarse en los siguientes pacientes: 1) aquellos con antecedentes de encefalopatía inexplicable o coma encefalopatía asociada con una carga de proteínas en el embarazo o encefalopatía posparto no explicada por el retraso o la historia de la glutamina de la glutamina de la amonía por embarazo; 2) aquellos con vómitos cíclicos e irritabilidad episódica de letargo de letargo ataxia baja BUN o evitación de proteínas; 3) aquellos con antecedentes familiares de UCD o antecedentes familiares de muertes infantiles inexplicables (particularmente hombres); 4) aquellos con otros signos o síntomas de UCD. Los pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras reciben terapia de valproato deben recibir un tratamiento rápido (incluida la interrupción de la terapia de valproato) y ser evaluado para los trastornos del ciclo de urea subyacente [ver Contraindicaciones y ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]

Comportamiento suicida e ideación

Los medicamentos antiepilépticos (DEA), incluida la depósito, aumentan el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas en pacientes que toman estos medicamentos para cualquier indicación. Los pacientes tratados con cualquier DEA por cualquier indicación deben ser monitoreados para la aparición o empeoramiento de la depresión pensamientos o comportamientos suicidas y/o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento.

Los análisis agrupados de 199 ensayos clínicos controlados con placebo (terapia mono y complementar) de 11 DEA diferentes mostraron que los pacientes aleatorizados a uno de los DEA tenían aproximadamente el doble del riesgo (riesgo relativo ajustado 1.8 IC 95%: 1.2 2.7) de pensamiento o comportamiento suicida en comparación con los pacientes aleatorizados con placo. En estos ensayos, que tuvieron una duración media del tratamiento de 12 semanas, la tasa de incidencia estimada de comportamiento suicida o ideación entre 27863 pacientes tratados con AED fue 0.43% en comparación con el 0.24% entre 16029 pacientes tratados con placebo que representan un aumento de aproximadamente un caso de pensamiento o comportamiento suicida por cada 530 pacientes tratados. Hubo cuatro suicidios en pacientes tratados con fármacos en los ensayos y ninguno en pacientes tratados con placebo, pero el número es demasiado pequeño para permitir cualquier conclusión sobre el efecto del fármaco sobre el suicidio.

El mayor riesgo de pensamientos suicidas o comportamiento con los DEA se observó tan pronto como una semana después de comenzar el tratamiento farmacológico con los DEA y persistió durante la duración del tratamiento evaluado. Debido a que la mayoría de los ensayos incluidos en el análisis no se extendieron más allá de las 24 semanas, no se pudo evaluar el riesgo de pensamientos o comportamiento suicidas más allá de las 24 semanas.

El riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas fue generalmente consistente entre los medicamentos en los datos analizados. El hallazgo de un mayor riesgo con DEA de diferentes mecanismos de acción y en una variedad de indicaciones sugiere que el riesgo se aplica a todos los DEA utilizados para cualquier indicación. El riesgo no varió sustancialmente por edad (5-100 años) en los ensayos clínicos analizados.

La Tabla 2 muestra el riesgo absoluto y relativo por indicación de todos los DEA evaluados.

Tabla 2: Riesgo por indicación de fármacos antiepilépticos en el análisis agrupado

El riesgo relativo de pensamientos o comportamientos suicidas fue mayor en los ensayos clínicos para la epilepsia que en los ensayos clínicos para las afecciones psiquiátricas u otras afecciones, pero las diferencias de riesgo absolutas fueron similares para la epilepsia y las indicaciones psiquiátricas.

Cualquier persona que considere prescribir Depakote ER o cualquier otro AED debe equilibrar el riesgo de pensamientos o comportamiento suicidas con el riesgo de una enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se prescriben los AED están asociados con morbilidad y mortalidad y un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Si surgen pensamientos y comportamientos suicidas durante el tratamiento, el prescriptor debe considerar si la aparición de estos síntomas en un paciente dado puede estar relacionado con la enfermedad que se está tratando.

Sangrado y otros trastornos hematopoyéticos

El valproato se asocia con trombocitopenia relacionada con la dosis. En un ensayo clínico de valproato como monoterapia en pacientes con epilepsia 34/126 pacientes (27%) que recibieron aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio tenían al menos un valor de plaquetas ≤ 75 x 10⁹/L. Aproximadamente la mitad de estos pacientes tuvieron tratamiento descontinuado con el retorno de los recuentos de plaquetas a la normalidad. En los pacientes restantes, los recuentos de plaquetas normalizados con el tratamiento continuo. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia parecía aumentar significativamente a concentraciones totales de valproato de ≥ 110 mcg/ml (hembras) o ≥ 135 mcg/ml (machos). Por lo tanto, el beneficio terapéutico que puede acompañar las dosis más altas debe sopesarse con la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos. El uso de valproato también se ha asociado con disminuciones en otras líneas celulares y mielodisplasia.

Debido a los informes de inhibición de las citopenias de la fase secundaria de agregación plaquetaria y parámetros anormales de coagulación (por ejemplo, bajas deficiencias de factor de coagulación de fibrinógeno adquiridos von Willebrand. Se recomienda monitorear a los pacientes que reciben depósito para el recuento sanguíneo y los parámetros de coagulación antes de la cirugía planificada y durante el embarazo [ver Uso en poblaciones específicas ] Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

Hiperamonemia

Hiperamonemia has been reported in association with valproate therapy y may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy y vómitos or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered y an ammonia level should be measured. Hiperamonemia should also be considered in patients who present with hypothermia [see ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ] If ammonia is increased valproate therapy should be discontinued. Appropriate interventions for treatment of hyperammonemia should be initiated y such patients should undergo investigation for underlying urea cycle disorders [see Contraindicaciones y ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]

Durante el ensayo de manía pediátrica controlada con placebo, uno (1) en veinte (20) adolescentes (5%) tratados con valproato desarrollado aumentó los niveles de amoníaco plasmáticos en comparación con los pacientes con NO (0) tratados con placebo.

Las elevaciones asintomáticas de amoníaco son más comunes y cuando están presentes requieren un estrecho monitoreo de los niveles de amoníaco en plasma. Si la elevación persiste, se debe considerar la interrupción de la terapia de valproato.

Hiperamonemia And Encephalopathy Associated With Concomitant Topiramato Use

La administración concomitante de topiramato y valproato se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado a cualquiera de los medicamentos solos. Los síntomas clínicos de la encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones agudas en el nivel de conciencia y/o función cognitiva con letargo o vómitos. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ] In most cases symptoms y signs abated with discontinuation of either drug. This adverse reaction is not due to a pharmacokinetic interaction. Patients with inborn errors of metabolism or reduced hepatic mitochondrial activity may be at an increased risk for hyperammonemia with or without encephalopathy. Although not studied an interaction of topiramato y valproate may exacerbate existing defects or unmask deficiencies in susceptible persons. In patients who develop unexplained lethargy vómitos or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered y an ammonia level should be measured [see Contraindicaciones y ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]

Hipotermia

Hipotermia defined as an unintentional drop in body core temperature to <35°C (95°F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with y in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramato with valproate after starting topiramato treatment or after increasing the daily dose of topiramato [see Interacciones de drogas ] Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy confusión coma y significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular y respiratory systems. Clinical management y assessment should include examination of blood ammonia levels.

Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (vestimenta)/reacciones de hipersensibilidad multiorgánica

La reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (vestimenta) también se ha informado como hipersensibilidad multiorgánica en pacientes que toman valproato. El vestido puede ser fatal o potencialmente mortal. El vestido típicamente, aunque no se presenta exclusivamente con linfadenopatía de erupción de fiebre y/o hinchazón facial en asociación con otra afectación del sistema de órganos, como la hepatitis nefritis, anomalías hematológicas, miocarditis o miositis a veces que se parecen a una infección viral aguda. La eosinofilia a menudo está presente. Debido a que este trastorno es variable en su expresión, otros sistemas de órganos no se observan aquí puede estar involucrado. Es importante tener en cuenta que las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad, como la fiebre o la linfadenopatía, pueden estar presentes a pesar de que la erupción no es evidente. Si dichos signos o síntomas están presentes, el paciente debe ser evaluado de inmediato. El valproato debe suspenderse y no reanudarse si no se puede establecer una etiología alternativa para los signos o síntomas.

Interacción con los antibióticos carbapenem

Los antibióticos de carbapenem (por ejemplo, Ertapenem imipenem meropenem; esta no es una lista completa) puede reducir las concentraciones de valproato en suero a niveles subterapéuticos que resulta en la pérdida de control de convulsiones. Las concentraciones séricas de valproato deben monitorear con frecuencia después de iniciar la terapia con carbapenem. La terapia antibacteriana o anticonvulsiva alternativa debe considerarse si las concentraciones de valproato sérico caen significativamente o el control de las convulsiones se deteriora [ver Interacciones de drogas ]

Somnolencia In The Anciano

En un ensayo multicéntrico doble ciego de valproato en pacientes de edad avanzada con demencia (edad media = 83 años) se incrementaron en 125 mg/día a una dosis objetivo de 20 mg/kg/día. Una proporción significativamente mayor de pacientes con valproato tenía somnolencia en comparación con el placebo y, aunque no era estadísticamente significativo, había una mayor proporción de pacientes con deshidratación. Las discontinuaciones para la somnolencia también fueron significativamente más altas que con el placebo. En algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente la mitad) se asoció una reducción de la ingesta nutricional y la pérdida de peso. Hubo una tendencia para que los pacientes que experimentaron estos eventos tenían una menor concentración de albúmina basal más bajo aclaramiento de valproato y un moño más alto. En pacientes de edad avanzada, la dosificación debe aumentarse más lentamente y con monitoreo regular de la somnolencia de deshidratación de la ingesta nutricional y líquidos y otras reacciones adversas. Las reducciones de la dosis o la interrupción del valproato deben considerarse en pacientes con una disminución de la ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con somnolencia excesiva [ver Dosis y administración ]

Monitoreo: concentración de plasma de drogas

Dado que el valproato puede interactuar con medicamentos administrados simultáneamente que son capaces de inducción de la inducción, se recomiendan determinaciones de concentración plasmática periódica del valproato y los medicamentos concomitantes durante el curso temprano de la terapia [ver Interacciones de drogas ]

Efecto sobre las pruebas de funciones de cetona y tiroides

El valproato se elimina parcialmente en la orina como ceto-metabolito que puede conducir a una interpretación falsa de la prueba de cetona de la orina.

Ha habido informes de pruebas de función de tiroides alteradas asociadas con ValProate. Se desconoce la importancia clínica de estos.

Efecto sobre la replicación de los virus del VIH y CMV

Hay estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación de los virus del VIH y CMV bajo ciertas condiciones experimentales. La consecuencia clínica si la hay no se conoce. Además, la relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta para los pacientes que reciben terapia antirretroviral máxima supresora. Sin embargo, estos datos deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados de la monitorización regular de la carga viral en pacientes infectados con VIH que reciben valproato o al seguir clínicamente pacientes con CMV.

Residuo de medicación en las heces

Ha habido informes raros de residuos de medicamentos en las heces. Algunos pacientes han tenido trastornos gastrointestinales funcionales anatómicos (incluida la ileostomía o la colostomía) o con tiempos de tránsito GI acortados. En algunos informes, se han producido residuos de medicamentos en el contexto de la diarrea. Se recomienda que los niveles de valproato en plasma se verifiquen en pacientes que experimentan residuos de medicamentos en las heces y se debe monitorear la condición clínica de los pacientes. Si se puede considerar un tratamiento alternativo clínicamente indicado.

Información de asesoramiento de pacientes

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA ( Guía de medicación ).

Hepatotoxicidad

Advierta a los pacientes y tutores que las náuseas que vomitan dolor abdominal anorexia diarrea astenia y/o ictericia pueden ser síntomas de hepatotoxicidad y, por lo tanto, requieren una evaluación médica adicional de inmediato [ver de inmediato ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]

Pancreatitis

Advierten a los pacientes y tutores que el dolor abdominal náuseas vómitos y/o anorexia puede ser síntomas de pancreatitis y, por lo tanto, requieren más evaluación médica [ver de inmediato ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]

Defectos de nacimiento y disminución del coeficiente intelectual

Informe a las mujeres y mujeres embarazadas del potencial de férula (incluidas las niñas que comienzan el inicio de la pubertad) de que el uso de valproato durante el embarazo aumenta el riesgo de defectos de nacimiento disminuyó el IQ y los trastornos del desarrollo neurológico en los niños que fueron expuestos en el útero. Aconseje a las mujeres que usen una anticoncepción efectiva mientras toman ValProate. Cuando sea apropiado, aborde a estos pacientes sobre las opciones terapéuticas alternativas. Esto es particularmente importante cuando el uso de valproato se considera para una condición que generalmente no se asocia con lesiones permanentes o la muerte, como la profilaxis del dolor de cabeza de la migraña [ver Contraindicaciones ] Advise patients to read the Guía de medicación which appears as the last section of the labeling [see ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES y Uso en poblaciones específicas ]

Registro de embarazo

Aconseje a las mujeres del potencial de férula que discutan la planificación del embarazo con su médico y se comunique con su médico de inmediato si creen que están embarazadas.

Aliente a las mujeres que están tomando Depakote ER para inscribirse en el registro de embarazo de drogas antiepilépticas de América del Norte (NAAED) si quedan embarazadas. Este registro está recopilando información sobre la seguridad de los medicamentos antiepilépticos durante el embarazo. Para inscribir a los pacientes puede llamar al número gratuito de Toll 1-888-233-2334 o visitar el sitio web https://www.aedpregnancyregistry.org/ [Ver Uso en poblaciones específicas ]

Pensamiento y comportamiento suicida

Los aconsejan a los pacientes con sus cuidadores y familias que los EED, incluidos Depakote ER, pueden aumentar el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas y estar alerta por el surgimiento o el empeoramiento de los síntomas de depresión cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento o la aparición del comportamiento de los pensamientos suicidas o los pensamientos sobre el autolesado. Instruir a los cuidadores de los pacientes y a las familias que denuncien comportamientos de preocupación de inmediato a los proveedores de atención médica [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]

Hiperamonemia

Informar a los pacientes sobre los signos y síntomas asociados con la encefalopatía hiperamonémica y notificar al prescriptor si ocurre alguno de estos síntomas [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]

Depresión del SNC

Dado que los productos de valproato pueden producir depresión del SNC, especialmente cuando se combinan con otro depresor del SNC (por ejemplo, alcohol), aconsejan a los pacientes que no participen en actividades peligrosas, como conducir un automóvil o operar maquinaria peligrosa hasta que se sepa que no se vuelven somnolientos de la droga.

Reacciones de hipersensibilidad multiorgánica

Instruir a los pacientes que una fiebre asociada con otra participación del sistema de órganos (linfadenopatía de erupción, etc.) puede estar relacionado con las drogas y debe informarse al médico de inmediato [ver de inmediato ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]

Residuo de medicación en las heces

Instruir a los pacientes a notificar a su proveedor de atención médica si notan un residuo de medicamentos en las heces [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]

Toxicología no clínica

Mutagénesis de carcinogénesis y deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

El valproato se administró por vía oral a ratas y ratones a dosis de 80 y 170 mg/kg/día (menos que la dosis humana máxima recomendada en una base de mg/m²) durante dos años. Los hallazgos principales fueron un aumento en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos en ratas macho dosis altas que recibieron valproato y una tendencia relacionada con la dosis para adenomas pulmonares benignos en ratones machos que reciben valproato.

Mutagénesis

El valproato no fue mutagénico en un ensayo bacteriano in vitro (prueba de AMES) no produjo efectos letales dominantes en ratones y no aumentó la frecuencia de aberración cromosómica en un estudio citogenético in vivo en ratas. Se han informado un aumento en las frecuencias de intercambio de cromátidas hermanas (SCE) en un estudio de niños epilépticos que toman valproato; Esta asociación no se observó en otro estudio realizado en adultos.

Deterioro de la fertilidad

En estudios de toxicidad crónica en ratas juveniles y adultos y la administración de perros de valproato, dio como resultado atrofia testicular y espermatogénesis reducida a dosis orales de 400 mg/kg/día o más en ratas (aproximadamente iguales o mayores que la dosis humana máxima recomendada (MRHD) en una base de mg/m²) y 150 mg/kg/kg/mayor o mayor en los perros (aproximadamente o más o más o más de los perros (aproximadamente o más o más o más de los perros (casi o más o más o más de los perros (aproximadamente o más o más o más de los perros (aproximadamente o más o más en el día (aproximadamente o más o más o más de los perros (aproximadamente en el día (aproximadamente o más o más o más de los perros (aproximadamente en el día (aproximadamente en el día (aproximadamente (aproximadamente, (aproximadamente o más o más o más de los perros (aproximadamente en el día (aproximadamente en el día (aproximadamente en el día (aproximadamente (aproximadamente, (aproximadamente o más o más o más o más de los perros (aproximadamente en el día o más o más en el día o más en el día o más en el día o más. MRHD en base a mg/m²). Los estudios de fertilidad en ratas no han demostrado ningún efecto sobre la fertilidad a dosis orales de valproato de hasta 350 mg/kg/día (aproximadamente igual a la MRHD en base a mg/m²) durante 60 días.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Exposure Registry

Hay un registro de exposición al embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a medicamentos antiepilépticos (AED), incluida la Depakote ER durante el embarazo. Aliente a las mujeres que están tomando Depakote ER durante el embarazo para inscribirse en el Registro de Embarazo de Drogas Antiepilépticas de América del Norte (NAAED) llamando a Toll-Free 1-888-233-2334 o visitando el sitio web https://www.aedpregnancyregistry.org/. Esto debe ser hecho por la paciente misma.

Resumen de riesgos

Para su uso en la profilaxis de los dolores de cabeza de migraña, el valproato está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres con potencial de maternidad que no están utilizando una anticoncepción efectiva [ver Contraindicaciones ]

Para usar en epilepsia o trastorno bipolar ValProate no debe usarse para tratar a las mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas a menos que otros medicamentos no hayan podido proporcionar un control de síntomas adecuado o que sean inaceptables [ver Advertencia en caja y ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ] Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal y fetal hypoxia y threat to life.

El uso del valproato materna durante el embarazo para cualquier indicación aumenta el riesgo de malformaciones congénitas, particularmente defectos del tubo neural, incluida la espina bífida, pero también las malformaciones que involucran otros sistemas corporales (por ejemplo, defectos craneofaciales, incluidas las malformaciones cardiovasculares orales, las malformaciones de las hipospadias). Este riesgo depende de la dosis; Sin embargo, no se puede establecer una dosis umbral por debajo de la cual no existe riesgo. La exposición al útero al valproato también puede dar como resultado una discapacidad auditiva o pérdida auditiva. La politherapia de valproato con otros AED se ha asociado con una mayor frecuencia de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia con DEA. El riesgo de grandes anormalidades estructurales es mayor durante el primer trimestre; Sin embargo, pueden ocurrir otros efectos de desarrollo graves con el uso de valproato durante todo el embarazo. Se ha demostrado que la tasa de malformaciones congénitas entre los bebés nacidos de madres epilépticas que usaron valproato durante el embarazo es aproximadamente cuatro veces mayor que la tasa entre los bebés nacidos de las madres epilépticas que usaron otras monoterapias anti-milposición [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES y Datos (humanos) ]

Los estudios epidemiológicos han indicado que los niños expuestos al valproato en el útero tienen puntajes de IQ más bajos y un mayor riesgo de trastornos del desarrollo neurológico en comparación con los niños expuestos a otro DEA en el útero o a los DEA en el útero [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES y Datos (humanos) ]

Un estudio de observación ha sugerido que la exposición a los productos de valproato durante el embarazo aumenta el riesgo de trastornos del espectro autista [ver Datos (humanos) ]

En los estudios en animales, la administración del valproato durante el embarazo dio como resultado malformaciones estructurales fetales similares a las observadas en humanos y déficits neuroconductuales en la descendencia a dosis clínicamente relevantes [ver Datos (animal) ]

Ha habido informes de hipoglucemia en neonatos y casos fatales de insuficiencia hepática en bebés después del uso materna de valproato durante el embarazo.

Las mujeres embarazadas que toman valproato pueden desarrollar insuficiencia hepática o anormalidades de coagulación, incluidas la trombocitopenia hipofibrinogenemia y/o disminución en otros factores de coagulación que pueden dar lugar a complicaciones hemorrágicas en el recién nacido [ver la muerte [ver la muerte [ver la muerte [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]

Las pruebas de diagnóstico prenatales disponibles para detectar el tubo neural y otros defectos deben ofrecer a las mujeres embarazadas que usan valproato.

La evidencia sugiere que la suplementación con ácido fólico antes de la concepción y durante el primer trimestre del embarazo disminuye el riesgo de defectos de tubo neural congénito en la población general. No se sabe si el riesgo de defectos del tubo neural o la disminución del IQ en la descendencia de las mujeres que reciben valproato se reducen por la suplementación con ácido fólico. La suplementación de ácido fólico en la dieta antes de la concepción y durante el embarazo debe recomendarse de manera rutinaria para pacientes que usan valproato [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]

Todos los embarazos tienen un riesgo antecedente de pérdida de defectos de nacimiento u otros resultados adversos. En la población general de los EE. UU., El riesgo de antecedentes estimado de los principales defectos de nacimiento y el aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20% respectivamente.

Consideraciones clínicas

Riesgo maternal y/o embrión/fetal asociado a la enfermedad

Para prevenir las convulsiones importantes, las mujeres con epilepsia no deben suspender el valproato abruptamente, ya que esto puede precipitar el estado epiléptico con la hipoxia materna y fetal resultante y la amenaza para la vida. Incluso las convulsiones menores pueden representar algún peligro para el embrión o feto en desarrollo [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ] However discontinuation of the drug may be considered prior to y during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity y frequency do not pose a serious threat to the patient.

Reacciones adversas maternas

Las mujeres embarazadas que toman valproato pueden desarrollar anormalidades de coagulación, incluidas la trombocitopenia, hipofibrinogenemia y/o disminución en otros factores de coagulación que pueden provocar complicaciones hemorrágicas en el recién nacido [ver la muerte [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ] If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

Los pacientes que toman valproato pueden desarrollar falla hepática [ver Advertencia en caja y ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ] Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate in utero have also been reported following maternal use of valproate during pregnancy.

Se ha informado de hipoglucemia en neonatos cuyas madres han tomado valproato durante el embarazo.

Datos

Humano

Defectos del tubo neural y otras anormalidades estructurales

Hay un amplio cuerpo de evidencia que demuestra que la exposición al valproato en el útero aumenta el riesgo de defectos del tubo neural y otras anormalidades estructurales. Según los datos publicados de la Red Nacional de Prevención de Defectos de Niña de los CDC, el riesgo de espina bífida en la población general es de aproximadamente 0.06 a 0.07% (6 a 7 en 10000 nacimientos) en comparación con el riesgo siguiente a la exposición al valproato del útero que se estima que es aproximadamente de 1 a 2% (100 a 200 en 10000 nacimientos).

El registro de embarazo NAAED ha informado una tasa de malformación importante del 9-11% en la descendencia de las mujeres expuestas a un promedio de 1000 mg/día de monoterapia con valproato durante el embarazo. Estos datos muestran un riesgo de hasta cinco veces mayor para cualquier malformación importante después de la exposición al valproato en el útero en comparación con el riesgo después de la exposición en el útero a otros DEA tomados como monoterapia. Las principales malformaciones congénitas incluyeron casos de defectos del tubo neural, malformaciones cardiovasculares de defectos craneofaciales (por ejemplo, craneosinostosis de hendiduras orales) Hipospadias Malformaciones de las extremidades (por ejemplo, club -pie polidactily) y otras malformaciones de la gravedad variable que involucran otros sistemas corporales [ver véase ver sistema de cuerpo [ver véase ver sistemas de cuerpo [ver véase ver sistemas ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]

Efecto sobre el coeficiente intelectual y los efectos del neurodesarrollo

Los estudios epidemiológicos publicados han indicado que los niños expuestos al valproato en el útero tienen puntajes de IQ más bajos que los niños expuestos a otro DEA en el útero o a ningún DEA en el útero. El más grande de estos estudios¹ es un estudio de cohorte prospectivo realizado en los Estados Unidos y el Reino Unido que encontró que los niños con exposición prenatal al valproato (n = 62) tenían puntajes de IQ más bajos a los 6 años (97 [95% C.I. 94-101]) que los niños con exposición prenatal a los otros tratamientos antiepilépticos de medicamento evaluados: lamotrigina (108 [95% de 95% del c.i 105 ° 10. Carbamazepina (105 [95% C.I. 102 € 108]) y fenitoína (108 [95% C.I. 104 € 112]). No se sabe cuándo durante el embarazo se producen efectos cognitivos en niños expuestos al valproato. Debido a que las mujeres en este estudio estuvieron expuestas a los DEA durante todo el embarazo, si el riesgo de disminución del coeficiente intelectual se relacionó con un período de tiempo particular durante el embarazo no se pudo evaluar [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]

Aunque los estudios disponibles tienen limitaciones metodológicas, el peso de la evidencia respalda una asociación causal entre la exposición al valproato en el útero y los efectos adversos posteriores en el desarrollo de neurodes, incluidos los aumentos en los trastornos del espectro autista y el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH). Un estudio de observación ha sugerido que la exposición a los productos de valproato durante el embarazo aumenta el riesgo de trastornos del espectro autista. En este estudio, los niños nacidos de madres que habían usado productos de valproato durante el embarazo tenían 2.9 veces el riesgo (intervalo de confianza del 95% [IC]: 1.7-4.9) del desarrollo de trastornos del espectro autista en comparación con los niños nacidos de madres que no están expuestas a productos de valproato durante el embarazo. Los riesgos absolutos de los trastornos del espectro autista fueron 4.4% (IC 95%: 2.6% -7.5%) en niños expuestos al valproato y 1.5% (IC 95%: 1.5% -1.6%) en niños no expuestos a productos de valproato. Otro estudio observacional encontró que los niños expuestos al valproato en el útero tenían un mayor riesgo de TDAH (HR 1.48 ajustado; IC del 95% 1.09-2.00) en comparación con los niños no expuestos. Debido a que estos estudios fueron conclusiones de observación de naturaleza con respecto a una asociación causal entre la exposición al valproato en el útero y un mayor riesgo de trastorno del espectro autista y TDAH no puede considerarse definitivo.

Otro

Hay informes de casos publicados de insuficiencia hepática fatal en la descendencia de mujeres que usaron valproato durante el embarazo.

Animal

En los estudios de toxicidad del desarrollo realizados en ratones ratas conejos y monos, las tasas aumentadas de anomalías estructurales fetales de retraso intrauterino del crecimiento y la muerte embrionaria se produjeron después de la administración de valproato a los animales embarazadas durante la organogénesis a dosis clínicamente relevantes (calculadas en una superficie corporal [MG/M²]). Las malformaciones inducidas por valproato de múltiples sistemas de órganos, incluidos defectos cardíacos y urogenitales esqueléticos. En ratones, además de otras malformaciones, se han informado defectos del tubo neural fetal después de la administración de valproato durante los períodos críticos de organogénesis y la respuesta teratogénica se correlacionó con los niveles máximos de drogas maternas. Las anormalidades conductuales (incluidos los déficits locomotores cognitivos y de interacción social) y los cambios histopatológicos cerebrales también se han informado en ratones y descendientes de ratas expuestas prenatalmente a dosis clínicamente relevantes de valproato.

Lactancia

Resumen de riesgos

ValProate se excreta en la leche humana. Los datos en la literatura publicada describen la presencia de valproato en la leche humana (rango: 0.4 mcg/ml a 3.9 mcg/ml) correspondiente al 1% al 10% de los niveles séricos maternos. Las concentraciones séricas de valproato recolectadas de los lactantes amamantados de 3 días después del natal a 12 semanas después del parto variaron de 0.7 mcg/ml a 4 mcg/ml que fueron del 1% al 6% de los niveles de valproato sérico materna. Un estudio publicado en niños de hasta seis años de edad no informó efectos adversos de desarrollo o cognitivos después de la exposición al valproato a través de la leche materna [ver Datos (humanos) ]

No hay datos para evaluar los efectos de Depakote en la producción o excreción de la leche.

Consideraciones clínicas

Los beneficios del desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de Depakote y cualquier posible efecto adverso en el bebé amamantado de Depakote o de la condición materna subyacente.

Monitoree al bebé amamantado en busca de signos de daño hepático, incluida ictericia y hematomas o sangrado inusuales. Ha habido informes de insuficiencia hepática y anormalidades de coagulación en la descendencia de las mujeres que usaron valproato durante el embarazo [ver Uso en poblaciones específicas ]

Datos

Humano

En un estudio publicado, se obtuvieron muestras de leche materna y sangre materna de 11 pacientes con epilepsia que toman valproato a dosis que varían de 300 mg/día a 2400 mg/día en los días postnatales 3 a 6. En 4 pacientes que estaban tomando valproato solo la leche materna contenía un valproye promedio de 1.8 MCG/ml (rango: 1.1 mcg/mc/m mcg/ml/ml a 4.8% de 4.8% de 4.8% de los 4.8% de los 4.8% de los 4.8% de los 4.8% de los 4.8% de los 4.8% de los 4.8% de los 4.8% de los 4.8% de los 4.8% de los 4.8% de los 4.8% de los 4.8% de los 4.8. concentración plasmática materna (rango: 2.7% a 7.4%). En todos los pacientes (7 de los cuales tomaban otros AED concomitantemente) se obtuvieron resultados similares para la concentración de leche materna (rango de 1,8 mcg/ml: 0,4 mcg/ml a 3.9 mcg/ml) y la relación plasmática materna (rango de 5,1%: 1.3% a 9.6%).

Un estudio publicado de 6 parejas maternas con infantil que amamantaba los niveles de valproato en suero durante el tratamiento materna para el trastorno bipolar (750 mg/día o 1000 mg/día). Ninguna de las madres recibió valproato durante el embarazo y los bebés tenían entre 4 semanas a 19 semanas al momento de la evaluación. Los niveles de suero infantil variaron de 0.7 mcg/ml a 1.5 mcg/ml. Con los niveles de valproato en suero materno cerca o dentro del rango terapéutico, la exposición infantil fue de 0.9% a 2.3% de los niveles maternos. De manera similar, en 2 informes de casos publicados con dosis maternas de 500 mg/día o 750 mg/día durante la lactancia de lactantes de los bebés de 3 meses y 1 mes de exposición infantil fue de 1.5% y 6% que la de la madre respectivamente.

Un estudio multicéntrico observacional prospectivo evaluó los efectos neurodesarrollo a largo plazo del uso de DEA en los niños. Las mujeres embarazadas que recibieron monoterapia para la epilepsia se inscribieron con evaluaciones de sus hijos a las edades de 3 años y 6 años. Las madres continuaron la terapia con AED durante el período de lactancia. Los IQ ajustados medidos a los 3 años para los niños amamantados y no breastfed fueron 93 (n = 11) y 90 (n = 24) respectivamente. A los 6 años, las puntuaciones para niños amamantados y no bromeados fueron 106 (n = 11) y 94 (n = 25) respectivamente (p = 0.04). Para otros dominios cognitivos evaluados a los 6 años no se observaron efectos cognitivos adversos de la exposición continua a un DEA (incluido el valproato) a través de la leche materna.

Hembras y machos de potencial reproductivo

Anticoncepción

Las mujeres de potencial de férula deben usar una anticoncepción efectiva mientras toman valproate [ver Advertencia en caja ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES Interacciones de drogas y Uso en poblaciones específicas ] This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine dolor de cabezas [see Contraindicaciones ]

Esterilidad

Ha habido informes de infertilidad masculina que coinciden con la terapia de valproato [ver Reacciones adversas ]

En estudios en animales, la administración oral de valproato a dosis clínicamente relevantes dio como resultado efectos reproductivos adversos en hombres [ver Toxicología no clínica ]

Uso pediátrico

La experiencia ha indicado que los pacientes pediátricos menores de dos años tienen un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones antes mencionadas [ver Advertencia en caja y ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ] When Depakote es is used in this patient group it should be used with extreme caution y as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

Los niños más pequeños, especialmente aquellos que reciben medicamentos inductores de enzimas, requerirán dosis de mantenimiento más grandes para lograr concentraciones de valproato total y no unidas. Los pacientes pediátricos (es decir, entre 3 meses y 10 años) tienen un 50% de aclaradores más altos expresados ​​en peso (es decir, ml/min/kg) que los adultos. Más de 10 años, los niños tienen parámetros farmacocinéticos que se aproximan a los de los adultos.

La variabilidad en la fracción libre limita la utilidad clínica del monitoreo de concentraciones totales de ácido valproico sérico. La interpretación de las concentraciones de ácido valproico en niños debe incluir la consideración de los factores que afectan el metabolismo hepático y la unión de proteínas.

Ensayos clínicos pediátricos

Depakote was studied in seven pediatric clinical trials.

Dos de los estudios pediátricos fueron ensayos con doble ciego controlados con placebo para evaluar la eficacia de Depakote ER para las indicaciones de manía (150 pacientes de 10 a 17 años 76 de los cuales estaban en depakote ER) y migraña (304 pacientes de 12 a 17 años 231 de los cuales estaban en depakote ER). La eficacia no se estableció para el tratamiento de la migraña o el tratamiento de la manía. Las reacciones adversas relacionadas con el fármaco más comunes (reportadas> 5% y el doble de la tasa de placebo) reportadas en el estudio de manía pediátrica controlada fueron las náuseas, la somnolencia abdominal superior aumentó la gastritis y la erupción.

Los cinco ensayos restantes fueron estudios de seguridad a largo plazo. Se realizaron dos estudios pediátricos de seis meses para evaluar la seguridad a largo plazo de Depakote ER para la indicación de manía (292 pacientes de 10 a 17 años). Se realizaron dos estudios pediátricos de doce meses para evaluar la seguridad a largo plazo de Depakote ER para la indicación de migraña (353 pacientes de 12 a 17 años). Se realizó un estudio de doce meses para evaluar la seguridad de las cápsulas de espolvoreado Depakote en la indicación de convulsiones parciales (169 pacientes de 3 a 10 años).

En estos siete ensayos clínicos, se demostró que la seguridad y la tolerabilidad de Depakote en pacientes pediátricos son comparables a los de los adultos [ver Reacciones adversas ]

Toxicología animal juvenil

En los estudios de valproato en animales inmaduros, los efectos tóxicos no observados en animales adultos incluyeron displasia retiniana en ratas tratadas durante el período neonatal (del día 4) postnatal y la nefrotoxicidad en ratas tratadas durante los períodos neonatales y juveniles (del día posnatal 14). La dosis sin efecto para estos hallazgos fue menor que la dosis humana máxima recomendada en forma de mg/m².

Uso geriátrico

No se inscribieron pacientes mayores de 65 años en ensayos clínicos prospectivos doble ciego de manía asociada con enfermedad bipolar. En un estudio de revisión de caso de 583 pacientes, 72 pacientes (12%) fueron mayores de 65 años de edad. Un porcentaje más alto de pacientes mayores de 65 años informó que el dolor de infección por lesiones accidentales somnolencia y temblor. La interrupción del valproato se asoció ocasionalmente con los dos últimos eventos. No está claro si estos eventos indican riesgos adicionales o si resultan de enfermedades médicas preexistentes y uso de medicamentos concomitantes entre estos pacientes.

Un estudio de pacientes de edad avanzada con demencia reveló somnolencia y interrupción relacionadas con los medicamentos por la somnolencia [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ] The starting dose should be reduced in these patients y dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [see Dosis y administración ]

No hay información suficiente disponible para discernir la seguridad y la efectividad del valproato para la profilaxis de migrañas en pacientes mayores de 65 años.

Se ha demostrado que la capacidad de los pacientes de edad avanzada (rango de edad: 68 a 89 años) para eliminar el valproato se reduce en comparación con los adultos más jóvenes (rango de edad: 22 a 26 años) [ver Farmacología clínica ]

Efecto de la enfermedad

Enfermedad hepática

La enfermedad hepática perjudica la capacidad de eliminar el valproato [ver Advertencia en caja Contraindicaciones ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES y Farmacología clínica ]

La información de sobredosis para Depakote es

La sobredosis con valproato puede dar lugar a un bloque cardíaco de somnolencia profundo coma e hipernatremia. Se han reportado muertes; Sin embargo, los pacientes se han recuperado de niveles de valproato tan altos como 2120 mcg/ml.

En situaciones de sobredosis, la fracción de fármaco no unida a la proteína es alta y la hemodiálisis o la hemodiálisis en tándem más la hemoperfusión pueden dar lugar a una eliminación significativa del fármaco. El beneficio del lavado o emesis gástrico variará con el tiempo desde la ingestión. Las medidas de apoyo generales deben aplicarse con especial atención al mantenimiento de una salida urinaria adecuada.

Se ha informado que la naloxona revertirá los efectos depresores del SNC del sobredosis de valproato. Debido a que la naloxona también podría revertir los efectos antiepilépticos del valproato, debe usarse con precaución en pacientes con epilepsia.

Las contraindicaciones para Depakote son

• Depakote es should not be administered to patients with hepatic disease or significant hepatic dysfunction [see ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]
• Depakote es is contraindicated in patients known to have mitochondrial disorders caused by mutations in mitochondrial DNA polymerase γ (POLG; e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) y children under two years of age who are suspected of having a POLG-related disorder [see ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]
• Depakote es is contraindicated in patients with known hypersensitivity to the drug [see ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]
• Depakote es is contraindicated in patients with known urea cycle disorders [see ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]
• Para su uso en la profilaxis de los dolores de cabeza de migraña: Depakote ER está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres con potencial de maternidad que no están utilizando una anticoncepción efectiva [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES y Uso en poblaciones específicas ]

Farmacología clínica for Depakote es

Mecanismo de acción

Divalproex sodio se disocia al ion valproato en el tracto gastrointestinal. Los mecanismos por los cuales el valproato ejerce sus efectos terapéuticos no se han establecido. Se ha sugerido que su actividad en la epilepsia está relacionada con el aumento de las concentraciones cerebrales de ácido gamma-aminobutírico (GABA).

Farmacodinámica

La relación entre la concentración plasmática y la respuesta clínica no está bien documentada. Un factor que contribuye es la unión de proteína dependiente de la concentración no lineal del valproato que afecta la eliminación del fármaco. Por lo tanto, el monitoreo del valproato sérico total puede no proporcionar un índice confiable de las especies de valproato bioactivo.

Por ejemplo, porque la unión de proteína plasmática del valproato depende de la concentración, la fracción libre aumenta de aproximadamente 10% a 40 mcg/ml a 18.5% a 130 mcg/ml. Las fracciones libres más altas de lo esperado ocurren en los ancianos en pacientes hiperlipidémicos y en pacientes con enfermedades hepáticas y renales.

Epilepsia

El rango terapéutico en la epilepsia se considera comúnmente como 50 a 100 mcg/ml de valproato total, aunque algunos pacientes pueden controlarse con concentraciones plasmáticas más bajas o más altas.

Manía

En los ensayos clínicos controlados con placebo de pacientes con manía agudo se dosificaron a la respuesta clínica con concentraciones plasmáticas de mínimo entre 85 y 125 mcg/ml [ver Dosis y administración ]

Farmacocinética

Absorción/biodisponibilidad

La biodisponibilidad absoluta de las tabletas Depakote ER administradas como una dosis única después de una comida fue de aproximadamente el 90% en relación con la infusión intravenosa.

Cuando se administra en dosis diarias iguales, la biodisponibilidad de Depakote ER es menor que la de Depakote (tabletas de liberación retrasada de sodio Divalproex). En cinco estudios de dosis múltiples en sujetos sanos (n = 82) y en sujetos con epilepsia (n = 86) cuando se administran en condiciones de ayuno y no rápida, Depakote ER dada una vez al día produjo una biodisponibilidad promedio de 89% en relación con una dosis diaria total igual de depakote administrada por oferta tid o qid. El tiempo medio a las concentraciones máximas de valproato en plasma (CMAX) después de la administración de depósito varió de 4 a 17 horas. Después de múltiples dosis una vez al día de Depakote ER, la fluctuación de pico a regalos en las concentraciones de valproato en plasma fue 10-20% más bajo que la de Depakote regular dada Bid TID o QID.

La conversión de Depakote a Depakote es

Cuando Depakote ER se administra en dosis de 8 a 20% más alta que la dosis diaria total de Depakote, las dos formulaciones son bioequivalentes. En dos estudios cruzados aleatorios, se compararon múltiples dosis diarias de Depakote con dosis de 8 a 20% más altas de Depakote ER. En estos dos estudios, los regímenes de Depakote y Depakote eran equivalentes con respecto al área bajo la curva (AUC; una medida de la extensión de la biodisponibilidad). Además, ValProate CMAX fue más bajo y Cmin fue mayor o no diferente para Depakote ER en relación con los regímenes de Depakote (ver Tabla 8).

Tabla 8. Biodisponibilidad de las tabletas Depakote ER en relación con Depakote cuando la dosis de Depakote ER es de 8 a 20% más alta

Los medicamentos antiepilepsia concomitantes (se evaluaron la fenitoína y la lamotrigina de la carbamazepina de topiramato que inducen el sistema isoenzimático del citocromo P450 no alteró significativamente la biodisponibilidad de valproato al convertir entre depakote y depakote.

Distribución

Unión a proteínas

La unión de proteína plasmática del valproato depende de la concentración y la fracción libre aumenta de aproximadamente 10% a 40 mcg/ml a 18.5% a 130 mcg/ml. La unión de proteínas del valproato se reduce en los ancianos en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas en pacientes con deterioro renal y en presencia de otros medicamentos (por ejemplo, aspirina). Por el contrario, el valproato puede desplazar ciertos fármacos unidos a proteínas (por ejemplo, fenitoína carbamazepina warfarina y tolbutamida) [ver Interacciones de drogas Para obtener información más detallada sobre las interacciones farmacocinéticas de valproato con otros medicamentos].

Distribución del SNC

Las concentraciones de valproato en el líquido cefalorraquídeo (LCR) se aproximan a las concentraciones no unidas en plasma (aproximadamente el 10% de la concentración total).

Metabolismo

El valproato es metabolizado casi por completo por el hígado. En pacientes adultos con monoterapia, el 30-50% de una dosis administrada aparece en la orina como un conjugado de glucurónido. La oxidación β mitocondrial es la otra vía metabólica importante que generalmente representa más del 40% de la dosis. Por lo general, menos del 15-20% de la dosis es eliminada por otros mecanismos oxidativos. Menos del 3% de una dosis administrada se excreta sin cambios en la orina.

La relación entre la dosis y la concentración total de valproato no es lineal; La concentración no aumenta proporcionalmente con la dosis, sino que aumenta en menor medida debido a la unión de proteína plasmática saturable. La cinética de la droga no unida es lineal.

Eliminación

El aclaramiento de plasma medio y el volumen de distribución para el valproato total son 0.56 L/hr/1.73 m² y 11 l/1.73 m² respectivamente. El espacio libre de plasma y el volumen de distribución para el valproato libre son 4.6 L/hr/1.73 m² y 92 l/1.73 m². La vida media terminal media para la monoterapia de valproato varió de 9 a 16 horas después de regímenes de dosificación oral de 250 a 1000 mg.

Las estimaciones citadas se aplican principalmente a pacientes que no están tomando medicamentos que afectan los sistemas de enzimas metabolizantes hepáticas. Por ejemplo, los pacientes que toman fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (fenitoína y fenobarbital de carbamazepina) eliminarán el valproato más rápidamente. Debido a estos cambios en el monitoreo de la eliminación del valproato de las concentraciones antiepilépticas, deben intensificarse siempre que se introduzcan o retire los antiepilépticos concomitantes.

Poblaciones específicas

Efecto de la edad

Pediátrico

El perfil farmacocinético de valproato después de la administración de Depakote ER se caracterizó en un estudio múltiple de etiqueta abierta de dosis múltiples en niños y adolescentes. Depakote ER una vez que las dosis diarias variaron de 250-1750 mg. Una vez que la administración diaria de Depakote ER en pacientes pediátricos (10-17 años) produjo perfiles de concentración de VPA en plasma similares a los que se han observado en adultos.

Anciano

Se ha demostrado que la capacidad de los pacientes de edad avanzada (rango de edad: 68 a 89 años) para eliminar el valproato se reduce en comparación con los adultos más jóvenes (rango de edad: 22 a 26 años). El aclaramiento intrínseco se reduce en un 39%; La fracción libre aumenta en un 44%. En consecuencia, la dosis inicial debe reducirse en los ancianos [ver Dosis y administración ]

Efecto del sexo

No hay diferencias en la superficie de la superficie del cuerpo ajustado el espacio libre entre hombres y hembras (4.8 ± 0.17 y 4.7 ± 0.07 l/h por 1,73 m² respectivamente).

Efecto de la raza

No se han estudiado los efectos de la raza en la cinética del valproato.

Efecto de la enfermedad

Enfermedad hepática

La enfermedad hepática perjudica la capacidad de eliminar el valproato. En un estudio, la eliminación del valproato libre disminuyó en un 50% en 7 pacientes con cirrosis y en un 16% en 4 pacientes con hepatitis aguda en comparación con 6 sujetos sanos. En ese estudio, la vida media del valproato aumentó de 12 a 18 horas. La enfermedad hepática también se asocia con concentraciones de albúmina disminuidas y fracciones no unidas más grandes (aumento de 2 a 2.6 veces) de valproato. En consecuencia, el monitoreo de las concentraciones totales puede ser engañoso ya que las concentraciones libres pueden ser sustancialmente elevadas en pacientes con enfermedad hepática, mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales [ver Advertencia en caja Contraindicaciones y ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]

Enfermedad renal

Se ha informado una ligera reducción (27%) en el aclaramiento no unido del valproato en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Estudios de interacción de drogas sin interacción o probablemente interacción clínicamente sin importancia

Antiácidos

Un estudio que involucra la administración conjunta de valproato 500 mg con antiácidos comúnmente administrados (Maalox Trisogel y Titralac - 160 mEQ) no reveló ningún efecto en el grado de absorción de valproato.

Clorpromazina

Un estudio que involucra la administración de 100 a 300 mg/día de clorpromazina a pacientes esquizofrénicos que ya recibieron valproato (200 mg BID) reveló un aumento del 15% en los niveles de valproato en plasma mínimo.

Haloperidol

Un estudio que involucra la administración de 6 a 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos que ya recibieron valproato (200 mg de oferta) no reveló cambios significativos en los niveles plasmáticos de valproato.

Cimetidina y ranitidina

La cimetidina y la ranitidina no afectan la eliminación del valproato.

Paracetamol

El valproato no tuvo ningún efecto en ninguno de los parámetros farmacocinéticos del acetaminofeno cuando se administró simultáneamente a tres pacientes epilépticos.

Clozapina

En pacientes psicóticos (n = 11) no se observó interacción cuando el valproato se administró conjuntamente con clozapina.

¿Bactrim tratará una infección renal?

Litio

La administración conjunta de valproato (500 mg de oferta) y carbonato de litio (300 mg TID) a voluntarios masculinos normales (n = 16) no tuvieron ningún efecto sobre la cinética de litio en estado estacionario.

Lorazepam

La administración concomitante de valproato (500 mg de oferta) y lorazepam (1 mg de oferta) en voluntarios masculinos normales (n = 9) estuvo acompañado por una disminución del 17% en la eliminación de plasma de lorazepam.

Olanzapina

No es necesario ajuste de la dosis para la olanzapina cuando la olanzapina se administra concomitantemente con valproato. La administración conjunta de valproato (500 mg de oferta) y olanzapina (5 mg) a adultos sanos (n = 10) causó una reducción del 15% en Cmax y una reducción del 35% en el AUC de olanzapina.

Esteroides anticonceptivos orales

La administración de una dosis única de etinyloestradiol (50 mcg)/Levonorgestrel (250 mcg) a 6 mujeres en la terapia ValProate (200 mg de oferta) durante 2 meses no reveló ninguna interacción farmacocinética.

Estudios clínicos

Manía

La efectividad de Depakote ER para el tratamiento de la manía aguda se basa en parte en los estudios que establecen la efectividad de Depakote (tabletas de liberación retrasada de sodio Divalproex) para esta indicación. La efectividad de Depakote ER se confirmó en un estudio multicéntrico paralelo de 3 semanas de doble ciego doble ciego aleatorizado. El estudio fue diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia de Depakote ER en el tratamiento del trastorno bipolar I maníaco o de tipo mixto en adultos. Los pacientes adultos hombres y mujeres que tenían un diagnóstico primario actual de DSM-IV TR de trastorno bipolar I maníaco o de tipo mixto y que fueron hospitalizados por manía aguda se inscribieron en este estudio. Depakote ER se inició a una dosis de 25 mg/kg/día dada una vez al día aumentó en 500 mg/día el día 3 y luego se ajustó para lograr concentraciones de valproato en plasma en el rango de 85-125 mcg/ml. Las dosis medias diarias de depósito para casos observados fueron 2362 mg (rango: 500-4000) 2874 mg (rango: 1500-4500) 2993 mg (rango: 1500-4500) 3181 mg (rango: 1500-5000) y 3353 mg (rango: 1500-5500) en los días 1 5 10 15 y 21 respectivamente. Las concentraciones medias de valproato fueron 96.5 mcg/ml 102.1 mcg/ml 98.5 mcg/ml 89.5 mcg/ml en los días 5 10 15 y 21 respectivamente. Los pacientes fueron evaluados en la escala de calificación de manía (MRS; la puntuación varía de 0 a 52).

Depakote es was significantly more effective than placebo in reduction of the MRS total score.

Epilepsia

La eficacia del valproato para reducir la incidencia de convulsiones parciales complejas (CP) que ocurren de forma aislada o en asociación con otros tipos de convulsiones se estableció en dos ensayos controlados.

En un estudio controlado con placebo multi-clínico que emplea un diseño adicional (terapia adjunta) 144 pacientes que continuaron sufriendo ocho o más cps por 8 semanas durante un período de 8 semanas de monoterapia con dosis de dosis de carbamazepina o fenitoína suficientes para garantizar las concentraciones plasmáticas dentro del rango terapéutico se aleatorizó al azar a su recepción de su antiespilepsypilepsy Drug (AED). Los pacientes aleatorizados debían seguirse durante un total de 16 semanas. La siguiente tabla presenta los hallazgos.

Tabla 9: Estudio de terapia complementaria incidencia media de CPS por 8 semanas

La Figura 1 presenta la proporción de pacientes (eje x) cuyo porcentaje de reducción desde la línea de base en tasas de convulsiones parciales complejas fue al menos tan grande como la indicada en el eje Y en el estudio de terapia complementaria. Una reducción del porcentaje positivo indica una mejora (es decir, una disminución en la frecuencia de las convulsiones), mientras que una reducción del porcentaje negativo indica empeoramiento. Por lo tanto, en una pantalla de este tipo, la curva para un tratamiento efectivo se desplaza hacia la izquierda de la curva para placebo. Esta figura muestra que la proporción de pacientes que lograron cualquier nivel particular de mejora fue consistentemente mayor para el valproato que para el placebo. Por ejemplo, el 45% de los pacientes tratados con valproato tuvieron una reducción ≥ 50% en la tasa de crisis parcial compleja en comparación con el 23% de los pacientes tratados con placebo.

Figura 1

El segundo estudio evaluó la capacidad de valproato para reducir la incidencia de CPS cuando se administra como el único AED. El estudio comparó la incidencia de CPS entre los pacientes aleatorizados con un brazo de tratamiento con dosis alta o baja. Los pacientes calificaron para ingresar a la fase de comparación aleatoria de este estudio solo si 1) continuaron experimentando 2 o más CPS por 4 semanas durante un período de monoterapia de 8 a 12 semanas de monoterapia con dosis adecuadas de un DEA (es decir, fenitoína de carbamazepina fenobarbil o primidona) y 2) hicieron una transición exitosa durante un intervalo de dos semanas a valpro. Los pacientes que ingresaron a la fase aleatoria fueron llevados a su dosis objetivo asignada disminuyeron gradualmente su AED concomitante y siguió durante un intervalo de hasta 22 semanas. Sin embargo, menos del 50% de los pacientes aleatorizados completaron el estudio. En los pacientes convertidos en monoterapia de Depakote, las concentraciones medias de valproato total durante la monoterapia fueron 71 y 123 mcg/ml en los grupos de dosis bajas y dosis altas, respectivamente.

La siguiente tabla presenta los hallazgos para todos los pacientes aleatorizados que tuvieron al menos una evaluación posterior a la aleatorización.

Tabla 10: Estudio de monoterapia mediana de incidencia de CP por 8 semanas

La Figura 2 presenta la proporción de pacientes (eje x) cuyo porcentaje de reducción de la línea de base en tasas de convulsiones parciales complejas fue al menos tan grande como la indicada en el eje Y en el estudio de monoterapia. Una reducción del porcentaje positivo indica una mejora (es decir, una disminución en la frecuencia de las convulsiones), mientras que una reducción del porcentaje negativo indica empeoramiento. Por lo tanto, en una exhibición de este tipo, la curva para un tratamiento más efectivo se desplaza a la izquierda de la curva para un tratamiento menos efectivo. Esta figura muestra que la proporción de pacientes que lograron cualquier nivel particular de reducción fue consistentemente mayor para el valproato de dosis altas que para el valproato de dosis baja. Por ejemplo, al cambiar de monoterapia con fenitoína de carbamazepina fenitoína o monoterapia con primidona a dosis de monoterapia con dosis altas, el 63% de los pacientes experimentaron ningún cambio o una reducción en las tasas complejas de convulsiones parciales en comparación con el 54% de los pacientes que recibieron dosis bajas de valproato.

Figura 2

La información sobre estudios pediátricos se presenta en la Sección 8.

Migraña

Los resultados de un ensayo clínico de grupos paralelos doble ciego aleatorizado multicéntrico controlado con placebo demostraron la efectividad de Depakote ER en el tratamiento profiláctico del dolor de cabeza por migraña. Este ensayo reclutó pacientes con antecedentes de dolores de cabeza por migraña con o sin aura que ocurre en promedio dos veces o más al mes por los tres meses anteriores. Se excluyeron pacientes con racimos o dolores de cabeza diarios crónicos. Las mujeres con potencial de maternidad se permitían en el juicio si se consideraba que practicaban un método efectivo de anticoncepción.

Los pacientes que experimentaron ≥ 2 dolores de cabeza por migraña en el período de referencia de 4 semanas fueron asignados al azar en una relación 1: 1 a Depakote ER o placebo y se trataron durante 12 semanas. Los pacientes iniciaron el tratamiento con 500 mg una vez al día durante una semana y luego se incrementaron a 1000 mg una vez al día con la opción de disminuir permanentemente la dosis a 500 mg una vez al día durante la segunda semana de tratamiento si se produjo intolerancia. Noventa y ocho de 114 pacientes tratados con ER de DEPAKOTE (86%) y 100 de 110 pacientes tratados con placebo (91%) tratados al menos dos semanas mantuvieron la dosis de 1000 mg una vez diaria durante la duración de sus períodos de tratamiento. El resultado del tratamiento se evaluó sobre la base de la reducción en la tasa de dolor de cabeza de migraña de 4 semanas en el período de tratamiento en comparación con el período de referencia.

Los pacientes (50 hombres de 187 hombres) tienen una edad de 16 a 69 años fueron tratados con Depakote ER (n = 122) o placebo (n = 115). Cuatro pacientes tenían menos de 18 y 3 años tenían más de 65 años. Doscientos dos pacientes (101 en cada grupo de tratamiento) completaron el período de tratamiento. La reducción media en la tasa de dolor de cabeza de migraña de 4 semanas fue de 1.2 de una media de línea de base de 4.4 en el grupo Depakote ER versus 0.6 de una media de línea de base de 4.2 en el grupo placebo. La diferencia de tratamiento fue estadísticamente significativa (ver Figura 3).

Figura 3: Reducción media en las tasas de dolor de cabeza de migraña de 4 semanas

Referencias

1. Meador KJ Baker Ga Browning N et al. Exposición fetal a los fármacos antiepilépticos y resultados cognitivos a los 6 años (estudio NEAD): un estudio observacional prospectivo. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

La información del paciente para Depakote es

Depakote es
(DEP-A-KOTE) (Divalproex sodio) Tabletas de liberación extendida para uso oral

Depakote
(DEP-A-KOTE) (Divalproex sodium) Tabletas de liberación retrasada para uso oral

Depakote Sprinkle Capsules
(DEP-A-KOTE) (Cápsulas de liberación retrasada de Sodio DivalProex) para uso oral

¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre Depakote?

No detenga Depakote sin hablar primero con un proveedor de atención médica. Detener Depakote de repente puede causar serios problemas. Detener un medicamento de convulsiones repentinamente en un paciente que tiene epilepsia puede causar convulsiones que no se detendrán (estado epiléptico).

Depakote can cause serious side effects including:

1. Daño hepático grave que puede causar la muerte, especialmente en niños menores de 2 años y pacientes con trastornos mitocondriales. Es más probable que el riesgo de obtener este daño hepático grave ocurra dentro de los primeros 6 meses de tratamiento.

Llame a su proveedor de atención médica de inmediato si obtiene alguno de los siguientes síntomas:

• sentirse muy débil cansado o incómodo (malestar)
• hinchazón de tu cara
• no sentir hambre
• náuseas o vómitos que no desaparecen
• diarrea
• dolor en el lado derecho de su estómago (abdomen)
• orina oscura
• amarillamiento de tu piel o los blancos de tus ojos
• Pérdida del control de convulsiones en personas con epilepsia

En algunos casos, el daño hepático puede continuar a pesar de que se detiene el medicamento. Su proveedor de atención médica realizará análisis de sangre para verificar su hígado antes y durante el tratamiento con Depakote.

2. Depakote puede dañar a su bebé por nacer.

• Si toma Depakote durante el embarazo para cualquier condición médica, su bebé está en riesgo de defectos de nacimiento graves que afectan el cerebro y la médula espinal (como la espina bífida o los defectos del tubo neural). Estos defectos pueden comenzar en el primer mes incluso antes de saber que está embarazada. Otros defectos de nacimiento que afectan las estructuras de las piernas de los brazos de la cabeza del corazón y la abertura donde sale la orina (uretra) en el fondo del pene también pueden ocurrir. También puede ocurrir una disminución de la audición o la pérdida auditiva.
• Los defectos de nacimiento pueden ocurrir incluso en niños nacidos de mujeres que no están tomando medicamentos y no tienen otros factores de riesgo.
• Tomar suplementos de ácido fólico antes de quedar embarazada y durante el embarazo temprano puede reducir las posibilidades de tener un bebé con un defecto de tubo neural.
• Si toma Depakote durante el embarazo para cualquier condición médica, su hijo está en riesgo de tener un IQ más bajo y puede estar en riesgo de desarrollar autismo o trastorno por déficit de atención/hiperactividad.
• Puede haber otros medicamentos para tratar su condición que tienen una menor posibilidad de causar defectos de nacimiento disminuidos de IQ u otros trastornos en su hijo.
• Las mujeres que están embarazadas no deben tomar Depakote para prevenir los dolores de cabeza de la migraña.
• Todas las mujeres en edad fértil (incluidas las niñas desde el comienzo de la pubertad) deben hablar con su proveedor de atención médica sobre el uso de otros posibles tratamientos en lugar de Depakote. Si se toma la decisión de usar Depakote, debe usar anticonceptivos efectivos (anticoncepción).
• Dígale a su proveedor de atención médica de inmediato si queda embarazada mientras toma Depakote. Usted y su proveedor de atención médica deben decidir si continuará tomando Depakote mientras está embarazada.
• Registro de embarazo: Si queda embarazada mientras toma Depakote, hable con su proveedor de atención médica sobre el registro del registro de embarazo de medicamentos antiepilépticos de América del Norte (NAAED). Puede inscribirse en este registro llamando a Toll-Free 1-888-233-2334 o visitando el sitio web https://www.aedpregnancyregistry.org/. El propósito de este registro es recopilar información sobre la seguridad de los medicamentos antiepilépticos durante el embarazo.

3. Hinchazón (inflamación) y sangrado (hemorragia) de su páncreas que puede causar la muerte.

Llame a su proveedor de atención médica de inmediato si tiene alguno de estos síntomas:

• dolor de estómago severo que también puede sentir en su espalda
• náuseas o vómitos que no desaparecen
• no sentir hambre

4. Al igual que otros medicamentos antiepilépticos, Depakote puede causar pensamientos o acciones suicidas en un número muy pequeño de personas alrededor de 1 de cada 500.

Llame a un proveedor de atención médica de inmediato si tiene alguno de estos síntomas, especialmente si son nuevos o se preocupan:

• pensamientos sobre suicidio o morir
• intentos de suicidarse
• Depresión nueva o peor
• Ansiedad nueva o peor
• sentirse agitado o inquieto
• ataques de pánico
• problemas para dormir (insomnia)
• irritabilidad nueva o peor
• actuar agresivo siendo enojado o violento
• actuando sobre impulsos peligrosos
• Un aumento extremo en la actividad y la conversación (manía)
• Otros cambios inusuales en el comportamiento o el estado de ánimo

¿Cómo puedo ver los primeros síntomas de pensamientos y acciones suicidas?

• Preste atención a cualquier cambio especialmente cambios repentinos en los comportamientos del estado de ánimo pensamientos o sentimientos.
• Mantenga todas las visitas de seguimiento con su proveedor de atención médica según lo programado.

Llame a su proveedor de atención médica entre las visitas según sea necesario, especialmente si le preocupa los síntomas.

Los pensamientos o acciones suicidas pueden ser causados ​​por otras cosas que no sean medicamentos. Si tiene pensamientos o acciones suicidas, su proveedor de atención médica puede verificar otras causas.

¿Qué es Depakote?

Depakote es tablets Depakote delayed-release tablets y Depakote Sprinkle Capsules are prescription medicines used:

• solo o con otros medicamentos para tratar:
  • Involuciones parciales complejas en adultos y niños de 10 años de edad y mayores
  • convulsiones de ausencia simples y complejas
• con otros medicamentos para tratar:
  • pacientes con múltiples tipos de convulsiones que incluyen convulsiones de ausencia

Depakote es tablets y Depakote delayed-release tablets are also used to prevent migraine dolor de cabezas.

Depakote es tablets are also used to treat acute manic or mixed episodes associated with trastorno bipolar with or without psychotic features.

Depakote delayed-release tablets are also used to treat manic episodes associated with trastorno bipolar.

No tome Depakote si usted:

• tener problemas hepáticos.
• tener o pensar que tiene un problema hepático genético causado por un trastorno mitocondrial como el síndrome de Alpers-Huttenlocher.
• son alérgicos al valproato de ácido valproico de sodio Divalproex sodio o cualquiera de los ingredientes en Depakote. Consulte el final de esta guía de medicamentos para obtener una lista completa de ingredientes en Depakote.
• tener un problema genético llamado trastorno del ciclo de urea.
• lo están tomando para prevenir los dolores de cabeza de la migraña y están embarazadas o pueden quedar embarazadas porque no está utilizando un control de natalidad efectivo (anticoncepción).

Antes de tomar Depakote, cuente a su proveedor de atención médica sobre todas sus afecciones médicas, incluida si usted:

• tener o haber tenido problemas hepáticos.
• tener o pensar que tiene un problema hepático genético causado por un trastorno mitocondrial como el síndrome de Alpers-Huttenlocher.
• beber alcohol.
• tener o han tenido depresión pensamientos o comportamientos suicidas cambios inusuales en el estado de ánimo o pensamientos sobre la autolesiones
• son hombres y planean engañar a un niño. Depakote puede causar problemas de fertilidad que pueden afectar su capacidad para engendrar a un hijo. Hable con su proveedor de atención médica si esto es un problema para usted.
• están embarazadas o pueden quedar embarazadas. Depakote puede dañar a su bebé no nacido. Ver 2. Depakote puede dañar a su bebé no nacido anterior para obtener más información.
• están amamantando. Depakote puede pasar a la leche materna y puede dañar a su bebé. Hable con su proveedor de atención médica sobre la mejor manera de alimentar a su bebé si toma Depakote.

Dígale a su proveedor de atención médica sobre todos los medicamentos que toma incluyendo medicamentos recetados y de venta libre vitaminas y suplementos herbales.

Depakote may affect the way other medicines work y other medicines may affect how Depakote works. Using Depakote with other medicines can cause serious side effects. No start or stop other medicines without talking to your healthcare provider.

Especialmente dígale a su proveedor de atención médica si toma:

• Medicamentos que pueden afectar la forma en que el hígado desglosa otros medicamentos (como la fenitoína carbamazepina felbamato rifampín de primidona fenobarbital)
• aspirina carbapenem antibiotics or estrogen -containing hormonal contraceptives
• metotrexato
• topiramato
• cannabidiol

Puede pedirle a su proveedor o farmacéutico de atención médica una lista de estos medicamentos si no está seguro.

Conozca los medicamentos que toma. Mantenga una lista de ellos y muéstrelo a su proveedor y farmacéutico de atención médica cada vez que obtenga un nuevo medicamento.

¿Cómo debo tomar DePakote?

• Depakote comes in different dosage forms.
• Tome Depakote exactamente como le dice su proveedor de atención médica. Su proveedor de atención médica le dirá cuánto dependerkote tomar y cuándo tomarlo.
• Su proveedor de atención médica puede cambiar su dosis si es necesario.
• No cambie su dosis de Depakote sin hablar con su proveedor de atención médica.
• No deje de tomar Depakote sin hablar primero con su proveedor de atención médica. Detener Depakote de repente puede causar serios problemas.
• Swallow Depakote ER tabletas o depakote tabletas de liberación retrasada entera. No los aplases ni los mastes. Dígale a su proveedor de atención médica si no puede tragar las tabletas ER de Depakote o las tabletas de liberación retrasada de DePakote. Es posible que necesite un medicamento diferente.
• Depakote Sprinkle Capsules may be swallowed whole or the capsule may be opened y the contents may be mixed into a small amount of soft food such as applesauce or pudding. Ver the Instructions for Use that comes with this Guía de medicación for detailed instructions on how to use Depakote Sprinkle Capsules.
• Si pierde una dosis de tabletas de depakote ER o tabletas de liberación retrasada de Depakote, tómelo tan pronto como recuerde a menos que sea casi el tiempo para su próxima dosis. Tome la siguiente dosis a la hora regular. No tome 2 dosis al mismo tiempo.
• Si toma demasiada depakote, llame a su proveedor de atención médica o centro de control de envenenamiento de inmediato.

¿Qué debo evitar al tomar Depakote?

• No Beba alcohol mientras toma Depakote. Depakote y el alcohol pueden afectarse mutuamente causando efectos secundarios como somnolencia y mareos.
• No drive a car operate dangerous machinery or do dangerous activities until you know how Depakote affects you. Depakote can slow your thinking y motor skills y may affect your vision.

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de Depakote?

Llame a su proveedor de atención médica de inmediato si tiene alguno de los síntomas enumerados a continuación. Su proveedor de atención médica puede hacer pruebas adicionales antes y durante su tratamiento con Depakote. Su proveedor de atención médica puede reducir su dosis temporalmente detenerse o detener permanentemente el tratamiento si tiene ciertos efectos secundarios.

Depakote can cause serious side effects including:

• Ver ¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre Depakote?
• problemas de sangrado. Llame a su proveedor de atención médica si tiene algún síntoma de sangrado, incluyendo:
  • Hemorizas o manchas rojas o moradas en su piel
  • vómitos blood or vomit that looks like coffee grounds
  • sangrado de tu boca o nariz
  • sangre en tus heces o taburetes negros (parece alquitrán)
  • toser los coágulos de sangre o sangre
  • dolor e hinchazón en las articulaciones
• Aumento de los niveles de amoníaco en la sangre. Los altos niveles de amoníaco pueden afectar seriamente que sus actividades mentales ralentizan su estado de alerta, lo que te hace sentir cansado o causa vómitos (encefalopatía). Esto ha sucedido cuando Depakote se toma solo o con un medicamento llamado topiramato. Llame a su proveedor de atención médica si tiene alguno de estos síntomas.
• Baja temperatura corporal (hipotermia). Una caída en la temperatura de su cuerpo a menos de 95 ° F puede ocurrir durante el tratamiento con Depakote. Llame a su proveedor de atención médica si tiene alguno de los siguientes síntomas:
  • sentirse cansado
  • modorra
  • confusión
  • coma
  • pérdida de memoria
  • tembloroso
• reacciones múltiples severas. Tratamiento with Depakote may cause severe multiorgan reactions that can be life-threatening or may lead to death. Stop taking Depakote y contact your healthcare provider or get medical help right away if you develop any of these symptoms of a severe skin reaction:
  • fiebre
  • abrasador y pelado de tu piel
  • sarpullido
  • hinchazón de tus ganglios linfáticos
  • urticaria
  • hinchazón de tu cara eyes lips tongue or throat
  • llagas en tu boca
  • problemas para tragar o respirar
• modorra or somnolencia in the elderly. Este somnolencia extrema puede hacer que coma o beba menos de lo que normalmente lo haría. Dígale a su proveedor de atención médica si no puede comer o beber como lo hace normalmente. Su proveedor de atención médica puede comenzar con una dosis más baja de Depakote.
• residuo de medicina en su taburete. Dígale a su proveedor de atención médica si tiene o cree que puede tener residuos de medicamentos en sus heces.

Los efectos secundarios comunes de Depakote incluyen:

• dolor de cabeza
• pérdida de apetito
• debilidad
• pérdida de peso
• somnolencia
• Aumento del apetito
• mareo
• aumento de peso
• temblores
• náuseas / vómitos
• dificultad para caminar o problemas con la coordinación
• dolor de estómago
• Sonando en tus oídos
• diarrea
• visión borrosa
• constipación
• visión doble
• bronquitis
• movimiento ocular inusual
• síntomas similares a la gripe
• pérdida de cabello (alopecia)
• infección
• hinchazón de tus brazos o piernas

Estos no son todos los posibles efectos secundarios de Depakote.

Llame a su médico para obtener consejos médicos sobre efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA1088.

¿Cómo debo almacenar Depakote?

• Almacene las tabletas Depakote ER a temperatura ambiente entre 68 ° F y 77 ° F (20 ° C a 25 ° C).
• Almacene las tabletas de liberación retrasada de Depakote por debajo de 86 ° F (30 ° C).
• Almacene las cápsulas de espolvoreado Depakote por debajo de 77 ° F (25 ° C).

Mantenga Depakote y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Información general sobre el uso seguro y efectivo de Depakote

A veces se recetan medicamentos para fines distintos a los enumerados en una guía de medicamentos. No use Depakote para una condición para la cual no se prescribió. No le dé a Depakote a otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas que tiene. Puede dañarlos.

Puede pedirle a su farmacéutico o proveedor de atención médica información sobre Depakote que esté escrita para profesionales de la salud.

¿Cuáles son los ingredientes en Depakote?

Ingrediente activo: divalproex sodium

Ingredientes inactivos:

• Depakote es tablets: Fd
• Depakote delayed-release tablets: Polímeros celulósicos monoglicéridos diacetilados Povidona Povidone pregelatinizado (contiene almidón de maíz) Dióxido de titanio de titanio de gel de sílice y vanillina.
  • Las tabletas individuales también contienen:
    • 125 mg de tabletas: Fd
    • 250 mg de tabletas: Fd
    • 500 mg de tabletas: D

Depakote Sprinkle Capsules: polímeros celulósicos D