ADVERTENCIA

Muerte relacionada con el metabolismo ultra rapido de la codeína a la morfina

La depresión respiratoria y la muerte han ocurrido en niños que recibieron codeína después de la amigdalectomía y/o adenoidectomía y tuvieron evidencia de ser metabolizadores ultramorizos de codeína debido a un polimorfismo CYP2D6.

Descripción para el sulfato de codeína

La codeína química es morfinan-6-ol78-didehidro-45-epoxi-3-metoxi-17-metil- (5α6α)-trihidrato de sulfato (2: 1) (sal). Su fórmula empírica es c₁₈H₂₁NO₃ y su peso molecular es 299.36.

Cada tableta contiene 15 30 o 60 mg de sulfato de codeína y los siguientes ingredientes inactivos: dióxido de silicio coloidal con almidón y ácido esteárico de celulosa microcristalina.

Usos para el sulfato de codeína

El sulfato de codeína es un analgésico opioide indicado para el alivio del dolor leve a moderadamente severo donde el uso de un analgésico opioide es apropiado.

Dosis para sulfato de codeína

La selección de pacientes para el tratamiento con sulfato de codeína debe regirse por los mismos principios que se aplican al uso de analgésicos opioides similares. Los médicos deben individualizar el tratamiento en todos los casos utilizando opioides de analgésicos no opioides según sea necesario y/o productos combinados y terapia de opioides crónicos en un plan progresivo de manejo del dolor.

Individualización de la dosis

Al igual que con cualquier producto farmacológico opioide, ajuste el régimen de dosificación para cada paciente que tenga en cuenta individualmente la experiencia previa de tratamiento analgésico del paciente. En la selección de la dosis inicial de atención de sulfato de codeína se debe prestar a lo siguiente:

• la potencia de dosis diaria total y las características específicas del opioide que el paciente ha estado tomando anteriormente;
• la confiabilidad de la estimación de potencia relativa utilizada para calcular la dosis de sulfato de codeína equivalente necesaria;
• el grado de tolerancia opioides del paciente;
• la condición general y el estado médico del paciente;
• medicamentos concurrentes;
• el tipo y la gravedad del dolor del paciente;
• Factores de riesgo para la adicción o desviación del abuso que incluye un historial previo de adicción al abuso o diversión.

Por lo tanto, las siguientes recomendaciones de dosificación solo pueden considerarse enfoques sugeridos de lo que en realidad es una serie de decisiones clínicas a lo largo del tiempo en el manejo del dolor de cada paciente individual.

La reevaluación continua del paciente que recibe sulfato de codeína es importante con especial atención al mantenimiento del control del dolor y la incidencia relativa de los efectos secundarios asociados con la terapia. Durante la terapia crónica, especialmente para el dolor no relacionado con el cáncer, la necesidad continua del uso de analgésicos opioides debe reevaluarse según corresponda.

Durante los períodos de cambio de requisitos analgésicos, incluida la titulación inicial, se recomienda un contacto frecuente entre el médico de otros miembros del equipo de salud, el paciente y el cuidador/familia.

Iniciación de la terapia

La dosis de adultos habitual para tabletas es de 15 mg a 60 mg repetida hasta cada cuatro horas según sea necesario para el dolor. La dosis máxima de 24 horas es de 360 ​​mg.

Efectos secundarios de vitamina prenatal de vitafusion

La dosis inicial debe titularse en función de la respuesta del paciente individual a su dosis inicial de codeína. Esta dosis se puede ajustar a un nivel aceptable de analgesia teniendo en cuenta la mejora en la intensidad del dolor y la tolerabilidad de la codeína por el paciente.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la tolerancia al sulfato de codeína puede desarrollarse con el uso continuo y que la incidencia de efectos adversos está relacionada con la dosis. Las dosis de codeína adultos superiores a 60 mg no dan alivio proporcional al dolor y se asocian con una incidencia apreciablemente mayor de efectos secundarios indeseables.

Cese de la terapia

Cuando el paciente ya no requiere terapia con dosis de sulfato de codeína, debe disminuir gradualmente para prevenir signos y síntomas de abstinencia en el paciente físicamente dependiente.

Que suministrado

Formas de dosificación y fortalezas

Cada tableta de 15 mg para la administración oral contiene 15 mg de sulfato de codeína USP. Es una tableta biconvexa blanca anotada en un lado con la indicadora de fuerza número 15 debilitada en el lado anotado y el número de identificación del producto 54 613 debilitado en el otro lado.

Cada tableta de 30 mg para la administración oral contiene 30 mg de USP de sulfato de codeína. Es una tableta Biconvex blanca anotada en un lado con el número 30 que indica la fuerza 30 debilitada en el lado anotado y la identificación del producto número 54 783 debilitado en el otro lado.

Cada tableta de 60 mg para la administración oral contiene 60 mg de sulfato de codeína USP. Es una tableta Biconvex blanca anotada en un lado con el número 60 que indica la fuerza 60 debilitada en el lado anotado y el número de identificación del producto 54 412 debilitado en el otro lado.

Almacenamiento y manejo

Sulfato de codeína

15 mg de tableta: Las tabletas Biconvex blancas obtuvieron un puntaje en un lado con la indicadora de fuerza número 15 debilitadas en el lado anotado y el número de identificación del producto 54 613 debilitado en el otro lado.

Dosis unitaria 25 tabletas por tarjeta de ampolla

NDC 0054-8155-24: 4 cartas por cartón

30 mg de tableta: Las tabletas Biconvex blancas obtuvieron puntajes en un lado con la indicadora de fuerza número 30 debilitadas en el lado anotado y el número de identificación del producto 54 783 debilitado en el otro lado.

Dosis unitaria 25 tabletas por tarjeta de ampolla

NDC 0054-4156-24: 4 cartas por cartón
NDC 0054-0244-25: botellas de 100 tabletas

Tableta de 60 mg: Las tabletas de biconvexo blanco obtuvieron puntajes en un lado con el número 60 de indicación de fuerza 60 debilitado en el lado anotado y el número de identificación del producto 54 412 debilitado en el otro lado.

NDC 0054-4157-25: botellas de 100 tabletas

Almacenamiento

Almacene a temperatura ambiente controlada de 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F).

Proteger de la humedad y la luz.

Dispensar en un contenedor bien cerrado como se define en el USP/NF.

Las ampollas no son resistentes a los niños. Use el cierre resistente a los niños si se dispensa a pacientes ambulatorios.

Todos los opioides pueden desviarse y mal uso tanto por el público en general como por los trabajadores de la salud y deben manejarse en consecuencia.

Detalles del fabricante: N/A. Revisado: mayo de 2013

Efectos secundarios for Sulfato de codeína

Las reacciones adversas graves asociadas con la codeína son la depresión respiratoria y, en menor grado, depresión circulatoria de parto respiratorio y paro cardíaco.

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia con la administración de codeína incluyen somnolencia de mareos mareados Sedation Sedation de la respiración náuseas que vomitan la sudoración y el estreñimiento.

Otras reacciones adversas incluyen reacciones alérgicas euforia disforia dolor abdominal y pruritis.

Otras reacciones adversas observadas con menos frecuencia esperadas de los analgésicos opioides, incluido el sulfato de codeína, incluyen:

Sistema cardiovascular: Síncope de palpitaciones de hipotensión de lavado de desmayo

Sistema digestivo: calambres abdominales anorexia diarrea boca seca angustia gastrointestinal pancreatitis

Sistema nervioso: Ansiedad somnolienta fatiga dolor de cabeza insomnio nerviosismo desestimación somnolencia vértigo perturbaciones visuales debilidad

Piel y apéndices: Urticaria de sudoración de erupción

Interacciones de drogas for Sulfato de codeína

Depresores del SNC

Uso concurrente de otras opioides antihistaminas Anti -históticos Agentes antianxiedad u otros depresores del SNC (incluidos los sedantes hipnóticos, anestésicos generales antieméticos fenotiazinas u otros tranquilizadores o alcohol) de manera concomitante con las tabletas de sulfato de codeína pueden dar lugar a la hipotensión de la depresión del CNS respiratoria de los CNS. Use el sulfato de codeína con precaución y en dosis reducidas en pacientes que toman estos agentes.

Analgésicos oponistas/antagonistas mixtos

Los analgésicos agonistas/antagonistas mixtos (es decir, la nalbuphina y el butorfanol de pentazocina no deben administrarse a pacientes que han recibido o reciben un curso de terapia con un analgésico agonista opioide puro como el sulfato de codeína. En estos pacientes, los analgésicos agonistas/antagonistas mixtos pueden reducir el efecto analgésico y/o pueden precipitar los síntomas de abstinencia.

Anticolinérgicos

Anticolinérgicos or other medications with anticholinergic activity when used concurrently with opioid analgesics including codeine sulfate may result in increased risk of urinary retention and/or severe constipación which may lead to paralytic ileus.

Antidepresivos

El uso de inhibidores de MAO o antidepresivos tricíclicos con sulfato de codeína puede aumentar el efecto del antidepresivo o la codeína. Maois potencia notablemente la acción del sulfato de morfina, el metabolito principal de la codeína. La codeína no debe usarse en pacientes que tomen Maois o dentro de los 14 días posteriores a la detención de dicho tratamiento.

Enzimas metabólicas

Los pacientes que toman inductores o inhibidores de la enzima citocromo P-450 pueden demostrar una respuesta alterada a la codeína, por lo tanto, se debe monitorear la actividad analgésica. El sulfato de codeína se metaboliza por las isoenzimas del citocromo P-450 3A4 y 2D6 [ver Farmacología clínica ] El uso concurrente de medicamentos que inducen preferentemente la ndemetilación de codeína (citocromo P-450 3A4) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de la norcodeína de metabolito inactiva de la codeína. Los fármacos que son inhibidores fuertes de la codilación O-demetilación (citocromo P-450 2D6) pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de los metabolitos activos de codeína morfina y morfina-glucurónido. La contribución de estos metabolitos activos al efecto analgésico general de la codeína no se entiende completamente, sino que debe considerarse.

Interacción de la prueba de fabricación de drogas

Las tabletas de sulfato de codeína pueden causar una elevación de la amilasa plasmática y la lipasa debido al potencial de codeína para producir espasmo del esfínter de Oddi. La determinación de estos niveles de enzimas puede ser poco confiable durante algún tiempo después de que se haya dado un agonista de opiáceos.

Abuso y dependencia de drogas

Sustancia controlada

El sulfato de codeína es un agonista opioide y es una sustancia controlada por el Anexo II. El sulfato de codeína puede ser abusado y está sujeto a desvío penal.

Abuso

La adicción a las drogas se caracteriza por el uso compulsivo para fines no médicos y el uso continuo a pesar del daño o el riesgo de daño. La adicción a las drogas es una enfermedad tratable que utiliza un enfoque multidisciplinario, pero la recaída es común.

El comportamiento de búsqueda de drogas es muy común en adictos y abusadores de drogas. Las tácticas de búsqueda de medicamentos incluyen llamadas de emergencia o visitas cerca del final de las horas de consultorio a la negativa a someterse a pruebas de examen adecuadas o derivación de la pérdida repetida de prescripciones que manipulan las recetas y la reticencia a proporcionar registros médicos previos o información de contacto para otros médicos tratantes. Compras en el médico para obtener recetas adicionales es común entre los abusadores de drogas y las personas que padecen adicción no tratada.

Abuso and addiction are separate and distinct from physical dependence and tolerance. Physicians should be aware that addiction may not be accompanied by concurrent tolerance and symptoms of physical dependence. The converse is also true. In addition abuse of opioids can occur in the absence of true addiction and is characterized by misuse for nonmedical purposes often in combination with other psychoactive substances. Careful record-keeping of prescribing information including quantity frequency and renewal requests is strongly advised.

La codeína está destinada solo para uso oral. El abuso de la codeína presenta un riesgo de sobredosis y muerte. El riesgo aumenta con el abuso concurrente de alcohol y otras sustancias. El abuso parenteral de drogas se asocia comúnmente con la transmisión de enfermedades infecciosas como la hepatitis y el VIH.

La evaluación adecuada del paciente prácticas adecuadas de prescripción reevaluación periódica de la terapia y dispensación y almacenamiento adecuadas son medidas apropiadas que ayudan a limitar el abuso de drogas opioides.

Los bebés nacidos de madres que dependen físicamente de los opioides también dependerán físicamente y pueden exhibir dificultades respiratorias y síntomas de abstinencia [ver Uso en poblaciones específicas Sobredosis ]

Dependencia

La tolerancia es la necesidad de aumentar las dosis de opioides para mantener un efecto definido como la analgesia (en ausencia de progresión de la enfermedad u otros factores externos). La dependencia física se manifiesta mediante síntomas de abstinencia después de la interrupción abrupta de un medicamento o tras la administración de un antagonista. La dependencia física y la tolerancia no son inusuales durante la terapia con opioides crónicos.

La abstinencia o el síndrome de abstinencia opioides se caracteriza por parte o la totalidad: la inquietud lacrimation rhinorrea bosteza la transpiración relajan la mialgia y la midriasis. Otros síntomas también pueden desarrollarse, incluida la irritabilidad, la ansiedad, dolor de espalda, la debilidad del dolor de la articulación calambres abdominales Insomnio náuseas anorexia vómitos diarrea o aumento de la presión arterial la tasa respiratoria o la frecuencia cardíaca.

En general, los opioides no deben suspenderse abruptamente [ver Dosis y administración ).

Advertencias para el sulfato de codeína

Incluido como parte del PRECAUCIONES sección.

Precauciones para el sulfato de codeína

Muerte relacionada con el metabolismo ultra rapido de la codeína a la morfina

La depresión respiratoria y la muerte han ocurrido en niños que recibieron codeína en el período postoperatorio después de la amigdalectomía y/o la adenoidectomía y tuvieron evidencia de ser metabolizadores ultramrapidos de codeína (es decir, copias múltiples del gen para citocromo p450 isoenzima 2D6 [CYP2D6] o altas concentraciones de morfina). También se han producido muertes en lactantes de enfermería que estuvieron expuestos a altos niveles de morfina en la leche materna porque sus madres eran metabolizadores de codeína ultra rapidos [ver Uso en poblaciones específicas ]

Algunos individuos pueden ser metabolizadores ultra rapidos debido a un genotipo CYP2D6 específico (duplicaciones de genes denotadas como *1/ *1xn o *1/ *2xn). La prevalencia de este fenotipo CYP2D6 varía ampliamente y se ha estimado en 0.5 a 1% en chino y japonés 0.5 a 1% en hispanos 1 a 10% en caucásicos del 3% en afroamericanos y del 16 al 28% en los etíopes y árabes del norte africanos. Los datos no están disponibles para otros grupos étnicos. Estos individuos convierten la codeína en su morfina de metabolitos activo más rápida y completamente que otras personas. Esta rápida conversión da como resultado niveles de morfina séricos más altos de lo esperado. Incluso en los regímenes de dosificación etiquetados, las personas que son metabolizantes ultra rapidos pueden tener depresión respiratoria fatal o mortal o signos de sobredosis (como confusión de somnolencia extrema o respiración superficial) [ver Sobredosis ]

Los niños con apnea obstructiva del sueño que son tratados con codeína para el dolor posterior a la tal-tonsilectomía y/o adenoidectomía pueden ser particularmente sensibles a los efectos depresores respiratorios de la codeína que se ha metabolizado rápidamente a la morfina. La codeína está contraindicada para el manejo del dolor postoperatorio en todos los pacientes pediátricos sometidos Contraindicaciones ]

Cuando la prescripción de los proveedores de salud de codeína debe elegir la dosis efectiva más baja para el período de tiempo más corto e informar a los pacientes y cuidadores sobre estos riesgos y los signos de sobredosis de morfina [ver Uso en poblaciones específicas Sobredosis ]

Depresión respiratoria

La depresión respiratoria es el riesgo principal de sulfato de codeína. La depresión respiratoria ocurre con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada o debilitada y en aquellos que padecen afecciones acompañadas de hipoxia hipercapnia o obstrucción de las vías respiratorias superiores en quienes incluso dosis terapéuticas moderadas pueden disminuir significativamente la ventilación pulmonar. La codeína produce depresión respiratoria relacionada con la dosis.

Se debe tener precaución cuando el sulfato de codeína se usa después de la operación en pacientes con enfermedad pulmonar o falta de respiración o cuando la función ventilatoria esté deprimida. La depresión respiratoria relacionada con los opioides ocurre con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada o debilitada y en aquellos que sufren afecciones acompañadas de hipoxia hipercapnia o obstrucción de las vías respiratorias superiores en las que incluso las dosis terapéuticas moderadas pueden disminuir significativamente la ventilación pulmonar. Los opioides, incluido el sulfato de codeína, deben usarse con extrema precaución en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica o Cor pulmonale y en pacientes que tienen una reserva respiratoria sustancialmente disminuida (por ejemplo, cifoscoliosis severa) hipercapnia o depresión respiratoria preexistente. En tales pacientes, incluso las dosis terapéuticas habituales de sulfato de codeína pueden aumentar la resistencia de las vías respiratorias y disminuir el impulso respiratorio hasta el punto de apnea. Se deben considerar los analgésicos alternativos no opioides y el sulfato de codeína debe emplearse solo bajo una cuidadosa supervisión médica a la dosis efectiva más baja en tales pacientes [ver Sobredosis ]

Mal uso y abuso de opioides

El sulfato de codeína es un agonista opioide del tipo de morfina y una sustancia controlada por el Anexo II. Tales drogas son buscadas por los abusadores de drogas y las personas con trastornos de adicción. La desviación de los productos del Anexo II es un acto sujeto a una pena penal.

Pasando de 50 a 100 Zoloft

La codeína puede ser abusada de una manera similar a otros agonistas opioides legales o ilícitos. Esto debe considerarse al prescribir o dispensar el sulfato de codeína en situaciones en las que el médico o el farmacéutico se preocupan por un mayor riesgo de abuso o desvío de mal uso.

El mal uso y abuso del sulfato de codeína plantea un riesgo significativo para el abusador que podría resultar en una sobredosis y la muerte. Se puede abusar de la codeína aplastando el resoplido o inyectando el producto [ver Abuso y dependencia de drogas ]

Las preocupaciones sobre el abuso y la adicción no deben prevenir el manejo adecuado del dolor. Los profesionales de la salud deben comunicarse con su Junta de Licencias Profesionales del Estado o la Autoridad de Sustancias Controladas del Estado para obtener información sobre cómo prevenir y detectar el abuso o el desvío de este producto.

Interacción con el alcohol y las drogas de abuso

Se puede esperar que el sulfato de codeína tenga efectos aditivos cuando se use junto con el alcohol, otros opioides o medicamentos ilícitos que causan depresión del sistema nervioso central porque la hipotensión respiratoria hipotensión profunda coma o muerte puede producirse.

Lesión en la cabeza y aumento de la presión intracraneal

Los efectos depresores respiratorios de los opioides y su capacidad para elevar la presión del líquido cefalorraquídeo resultante de la vasodilatación después de la retención de CO2 pueden exagerarse notablemente en presencia de lesiones intracraneales o un aumento preexistente de la presión intracraneal. Además, los opioides, incluidos los sulfato de codeína, producen reacciones adversas que pueden oscurecer el curso clínico de los pacientes con lesiones en la cabeza.

Efecto hipotensivo

El sulfato de codeína puede causar hipotensión severa en un individuo cuya capacidad para mantener la presión arterial ya se ha visto comprometida por un volumen sanguíneo agotado o una administración concurrente de medicamentos como fenotiazinas o anestésicos generales. El sulfato de codeína puede producir hipotensión ortostática y síncope en pacientes ambulatorios.

El sulfato de codeína debe administrarse con precaución a los pacientes en shock circulatorio ya que la vasodilatación producida por el fármaco puede reducir aún más el gasto cardíaco y la presión arterial.

Efectos gastrointestinales

No se debe administrar sulfato de codeína a pacientes con obstrucción gastrointestinal especialmente paralítica porque el sulfato de codeína disminuye las ondas peristálicas propulsivas en el tracto gastrointestinal y puede prolongar la obstrucción.

El uso crónico de opioides, incluido el sulfato de codeína, puede provocar enfermedad obstructiva intestinal, especialmente en pacientes con trastorno de motilidad intestinal subyacente. El sulfato de codeína puede causar o agravar el estreñimiento.

La administración del sulfato de codeína puede oscurecer el diagnóstico o el curso clínico de pacientes con afecciones abdominales agudas.

Uso en la enfermedad del tracto pancreático/biliar

El sulfato de codeína debe usarse en precaución en pacientes con enfermedad del tracto biliar, incluida la pancreatitis aguda, ya que el sulfato de codeína puede causar espasmo del esfínter de ODDI y disminuir las secreciones biliares y pancreáticas.

Pacientes de riesgo especial

Al igual que con otros opioides, el sulfato de codeína debe usarse con precaución en pacientes de edad avanzada o debilitada y aquellos con deterioro severo de la función hepática o renal hipotirodismo de la enfermedad de Addison hipertrofia prostática o estenosis uretral [ver Uso en poblaciones específicas ] The usual precautions should be observed and the possibility of respiratory depression should be kept in mind.

Se debe tener precaución en la administración de sulfato de codeína a pacientes con depresión del SNC alcoholismo agudo y delirio tremens.

Todos los opioides pueden agravar las convulsiones en pacientes con trastornos convulsivos y todos los opioides pueden inducir o agravar convulsiones en algunos entornos clínicos.

Maquinaria de conducción y operación

Se debe advertir a los pacientes que el sulfato de codeína podría afectar las habilidades mentales y/o físicas necesarias para realizar actividades potencialmente peligrosas, como conducir un automóvil o operar maquinaria.

También se debe advertir a los pacientes sobre los posibles efectos combinados del sulfato de codeína con otros depresores del SNC, incluidas las opioides fenotiazinas sedantes/hipnóticas y alcohol [ver Interacciones de drogas ]

Toxicología no clínica

Carcinogénesis Mutagénesis Deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

Se han realizado estudios de carcinogenicidad de dos años en ratas F344/N y ratones B6C3F1. No hubo evidencia de carcinogenicidad en ratas masculinas y hembras, respectivamente, a dosis dietéticas de hasta 70 y 80 mg/kg/día de codeína (aproximadamente 2 veces la dosis diaria máxima recomendada de 360 ​​mg/día para adultos en base a Mg/m²) durante dos años. Similarmente no hubo evidencia de actividad de carcinogenicidad en ratones machos y hembras a dosis dietéticas de hasta 400 mg/kg/día de codeína (aproximadamente 5 veces la dosis diaria máxima recomendada de 360 ​​mg/día para adultos en forma de mg/m²) durante dos años.

Mutagénesis

La codeína no era mutaténica en el in vitro ensayo de mutación inversa bacteriana o clastogénico en el in vitro Ensayo de aberración cromosómica de células de ovario de hámster chino.

Deterioro de la fertilidad

No se realizaron estudios en animales para evaluar el efecto de la codeína en la fertilidad masculina o femenina.

Toxicología de reproducción y desarrollo

Se han informado estudios sobre los efectos reproductivos y de desarrollo de la codeína en la literatura publicada en ratones y conejos de ratas de hámsters.

Un estudio en hámsters administró 150 mg/kg de oferta de codeína (PO; aproximadamente 7 veces la dosis diaria máxima recomendada de 360 ​​mg/día para adultos en una base de mg/m²) informó el desarrollo de malformaciones craneales (es decir, meningoenchalocele) en varios fetos examinados; así como la observación de aumentos en el porcentaje de resorciones por camada examinada. Las dosis de 50 y 150 mg/kg de oferta dieron como resultado fetotoxicidad como lo demuestran la disminución del peso corporal fetal. En un estudio anterior en dosis de hámsters de 73-360 mg/kg de nivel (PO; aproximadamente 2-8 veces la dosis diaria máxima recomendada de 360 ​​mg/día para adultos en base a mg/m²), según los informes, la craniosquisis en todos los fetos examinados.

En estudios en dosis de ratas en el nivel de 120 mg/kg (PO; aproximadamente 3 veces la dosis diaria máxima recomendada de 360 ​​mg/día para adultos en forma de mg/m²) en el rango tóxico para el animal adulto se asociaron con un aumento en la reabsorción de embriones en el momento de la implantación.

En ratones embarazadas una sola dosis de 100 mg/kg (SC; aproximadamente 1.4 veces la dosis diaria recomendada de 360 ​​mg/día para adultos en un mg/mg² Base) Según se informa, dio como resultado una osificación retrasada en la descendencia.

No se observaron efectos teratogénicos en conejos administrados hasta 30 mg/kg (aproximadamente 2 veces la dosis diaria máxima recomendada de 360 ​​mg/día para adultos en base a Mg/m²) de codeína durante la organogénesis.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Efectos teratogénicos

Embarazo Category C

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La codeína debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Se ha demostrado que la codeína tiene efectos embriooletales y fetotóxicos (pesos corporales fetales reducidos y osificación retrasada o incompleta) en los modelos de rata y ratón de hámster a aproximadamente 2-4 veces la dosis humana máxima recomendada de 360 ​​mg/día en función de una comparación de área de superficie corporal. Las dosis tóxicas maternalmente que fueron aproximadamente 7 veces la dosis humana máxima recomendada de 360 ​​mg/día se asociaron con evidencia de resorciones y osificación incompleta, incluida la meningioencefalocele y la craneosquisis. En contraste, la codeína no demostró evidencia de embrioxicidad o fetotoxicidad en el modelo de conejo a dosis de hasta 2 veces la dosis humana máxima recomendada de 360 ​​mg/día basada en una comparación de área de superficie del cuerpo [ver Toxicología no clínica ]

Efectos no teratogénicos

El retiro de codeína neonatal se ha producido en bebés nacidos de madres adictas y no adictas que habían estado tomando medicamentos que contienen codeína en los días previos al parto. Los síntomas típicos de la abstinencia narcótica incluyen irritabilidad excesiva temblores de llanto hiperreflexia convulsiones fiebre vómite diarrea y mala alimentación. Estos signos ocurren poco después del nacimiento y pueden requerir un tratamiento específico.

La codeína (30 mg/kg) administrada subcutáneamente a las ratas embarazadas durante el embarazo y durante 25 días después del parto aumentó la mortalidad neonatal al nacer. Esta dosis es 0.8 veces la dosis humana máxima recomendada de 360 ​​mg/día en una comparación de superficie del cuerpo.

Parto y parto

Los analgésicos opioides cruzan la barrera placentaria y pueden producir depresión respiratoria y efectos psicofisiológicos en neonatos. Ocasionalmente, los analgésicos opioides pueden prolongar el parto a través de acciones que reducen temporalmente la duración de la resistencia y la frecuencia de las contracciones uterinas. Sin embargo, este efecto no es consistente y puede compensarse con una mayor tasa de dilatación cervical que tiende a acortar la mano de obra. Cuanto más cerca del parto y cuanto mayor sea la dosis utilizada, mayor es la posibilidad de depresión respiratoria en el recién nacido. Los analgésicos opioides deben evitarse durante la mano de obra si se anticipa la entrega de un bebé prematuro. Si la madre ha recibido analgésicos narcóticos durante el trabajo de parto, los recién nacidos deben observarse estrechamente por signos de depresión respiratoria. Es posible que se requiera reanimación [ver Sobredosis ] A specific opioid antagonist such as naloxone or nalmefene should be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate.

Madres lactantes

La codeína se secreta en la leche humana. En mujeres con metabolismo de codeína normal (actividad normal de CYP2D6), la cantidad de codeína secretada en la leche humana depende y depende de la dosis. Sin embargo, algunas mujeres son metabolizadores ultra rapidos de codeína. Estas mujeres alcanzan niveles séricos más altos de lo esperado de la morfina de metabolitos activo de la codeína que conducen a niveles de morfina más altos de lo esperado en la leche materna y niveles de morfina sérica potencialmente peligrosamente altos en sus bebés amamantados. Por lo tanto, el uso materno de la codeína puede conducir a reacciones adversas graves, incluida la muerte en los bebés de enfermería.

El riesgo de exposición infantil a la codeína y la morfina a través de la leche materna debe sopesarse con los beneficios de la lactancia materna tanto para la madre como para el bebé. Se debe tener precaución cuando la codeína se administra a una mujer lactante. Si se selecciona un producto que contiene codeína, la dosis más baja debe prescribirse durante el período de tiempo más corto para lograr el efecto clínico deseado. Las madres que usan codeína deben estar informadas sobre cuándo buscar atención médica inmediata y cómo identificar los signos y síntomas de la toxicidad neonatal, como la somnolencia o la sedación, dificultad para amamantar dificultades respiratorias y disminución del tono en su bebé. Las madres lactantes que son metabolizantes ultra rapados también pueden experimentar síntomas de sobredosis, como la confusión de somnolencia extrema o la respiración superficial. Los prescriptores deben monitorear de cerca pares de madre y notificar al tratamiento de los pediatras sobre el uso de codeína durante la lactancia materna [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y la efectividad y la farmacocinética del sulfato de codeína en pacientes pediátricos menores de 18 años. La FDA no ha requerido estudios pediátricos en las edades de nacimiento a un mes porque hay evidencia que sugiere fuertemente que la codeína sería ineficaz en este grupo pediátrico ya que las vías metabólicas para metabolizar la codeína no son maduras.

La depresión respiratoria y la muerte han ocurrido en niños con apnea obstructiva del sueño que recibieron codeína en el período postoperatorio después de la amigdalectomía y/o la adenoidectomía y tuvieron evidencia de ser metabolizadores ultrarrapidos de codeína (es decir, múltiples copias del gen para el citocroma P450 ISOENZIME 2D6 o altas concentraciones de morfina). Estos niños pueden ser particularmente sensibles a los efectos depresores respiratorios de la codeína que se ha metabolizado rápidamente a la morfina. La codeína está contraindicada para el manejo del dolor postoperatorio en todos los pacientes pediátricos sometidos Contraindicaciones ]

Uso geriátrico

La codeína puede causar confusión y excesiva en los ancianos. En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa generalmente comenzando en el extremo bajo del rango de dosificación que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función renal o cardíaca hepática y de la enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.

Discapacidad renal

La farmacocinética de codeína puede alterarse en pacientes con insuficiencia renal. El aclaramiento puede disminuir y los metabolitos pueden acumularse a niveles plasmáticos mucho más altos en pacientes con insuficiencia renal en comparación con pacientes con función renal normal. Comience a estos pacientes con cautela con dosis más bajas de sulfato de codeína o con intervalos de dosificación más largos y titre lentamente mientras monitorea cuidadosamente los efectos secundarios.

Deterioro hepático

No se han realizado estudios formales en pacientes con discapacidad hepática, por lo que se desconocen la farmacocinética de la codeína en esta población de pacientes. Comience a estos pacientes con cautela con dosis más bajas de sulfato de codeína o con intervalos de dosificación más largos y titre lentamente mientras monitorea cuidadosamente los efectos secundarios.

Información de sobredosis para sulfato de codeína

Síntomas

La sobredosis aguda de codeína se caracteriza por la depresión respiratoria (una disminución de la velocidad respiratoria y/o el volumen de marea Cheyne-Stokes respiración cianosis) Somnolencia extrema que progresa al estupor o la miosis del coma (a veces la mydriasis en la narcosis terminal o la hipoxia severa) la hibotación del muscular flelético y a veces la piel y la bradicardia y la hibotensión terminal. En una sobredosis severa, puede ocurrir el colapso circulatorio del paro cardíaco y la muerte.

El sulfato de codeína puede causar miosis incluso en la oscuridad total. Las pupilas puntas son un signo de sobredosis de opioides, pero no son patognomónicas (por ejemplo, lesiones pontinas de origen hemorrágico o isquémico pueden producir hallazgos similares). Se puede observar una midriasis marcada en lugar de la miosis con hipoxia en situaciones de sobredosis.

Tratamiento

Se debe prestar atención principal al restablecimiento de un intercambio respiratorio adecuado mediante la provisión de una vía aérea de patente e institución de ventilación asistida o controlada según sea necesario. Las medidas de apoyo (incluidos el oxígeno y los vasopresores) deben emplearse en el manejo del shock circulatorio y el edema pulmonar que acompaña a la sobredosis que se indica. El paro cardíaco o las arritmias pueden requerir masaje cardíaco o desfibrilación. La inducción de la emesis no se recomienda debido al potencial de depresión y convulsiones del SNC. Se recomienda el carbón activado si el paciente está despierto y puede proteger sus vías respiratorias. En las personas que están en riesgo de inicio abrupto de convulsiones o depresión mental, la depresión activada el carbón debe ser administrado por un personal médico o paramédico capaz de la gestión de las vías respiratorias para prevenir la aspiración en caso de emesis espontánea. La agitación o convulsiones severas debe tratarse con una benzodiacepina intravenosa.

El antagonista opioide naloxona hidrocloruro es un antídoto específico contra la depresión respiratoria resultante de la sobredosis o la sensibilidad inusual a los agonistas opiáceos, incluida la codeína. Por lo tanto, se debe administrar preferiblemente una dosis apropiada de clorhidrato de naloxona (consulte la información de prescripción para el clorhidrato de naloxona) preferiblemente por la ruta intravenosa simultáneamente con esfuerzos de reanimación respiratoria. Dado que la duración de la acción de la codeína puede exceder la del antagonista, el paciente debe mantenerse bajo vigilancia continua y las dosis repetidas del antagonista deben administrarse según sea necesario para mantener una respiración adecuada. Un antagonista narcótico no debe administrarse en ausencia de depresión respiratoria o cardiovascular clínicamente significativa secundaria a una sobredosis de sulfato de codeína.

En un individuo, físicamente dependiente de la administración de opioides de la dosis habitual del antagonista precipitará un síndrome de abstinencia aguda. La gravedad de los síntomas de abstinencia experimentados dependerá del grado de dependencia física y la dosis del antagonista administrado. El uso de un antagonista opioide debe reservarse para los casos en que dicho tratamiento se necesite claramente. Si es necesario tratar la depresión respiratoria grave en la administración del paciente físicamente dependiente del antagonista, debe iniciarse con atención y titular con dosis más pequeñas de lo habitual.

Contraindicaciones para el sulfato de codeína

El sulfato de codeína está contraindicado para el manejo del dolor postoperatorio en niños que se han sometido a amigdalectomía y/o adenoidectomía [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]

El sulfato de codeína está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la codeína o cualquier componente del producto. Las personas que se sabe que son hipersensibles a ciertos otros opioides pueden exhibir la sensibilidad cruzada a la codeína.

El sulfato de codeína está contraindicado en pacientes con depresión respiratoria en ausencia de equipos de reanimación [ver ADVERTENCIAS AND PRECAUCIONES ]

El sulfato de codeína está contraindicado en pacientes con asma bronquial aguda o grave o hipercarbia.

El sulfato de codeína está contraindicado en cualquier paciente que tenga o sea sospechoso de tener íleo paralítico.

Farmacología clínica for Sulfato de codeína

Mecanismo de acción

El sulfato de codeína es un analgésico opioide relacionado con la morfina pero con propiedades analgésicas menos potentes. La codeína es selectiva para el receptor MU pero con una afinidad mucho más débil que la morfina. Se ha especulado que las propiedades analgésicas de la codeína provienen de su conversión a la morfina, aunque el mecanismo exacto de la acción analgésica sigue siendo desconocido.

Efectos del sistema nervioso central (SNC)

La principal acción terapéutica del sulfato de codeína es la analgesia. Aunque se desconoce el mecanismo preciso de la acción analgésica, los receptores opiáceos específicos del SNC y los compuestos endógenos con actividad similar a la morfina se han identificado en todo el cerebro y la médula espinal y es probable que jueguen un papel en la expresión y la percepción de los efectos analgésicos. Algunos otros efectos del SNC de la codeína incluyen la euforia de la ansiolisis y los sentimientos de relajación. El sulfato de codeína causa depresión respiratoria en parte por un efecto directo en los centros respiratorios del tronco encefálico. El sulfato de codeína y otros opioides relacionados deprimen el reflejo de la tos por efecto directo en el centro de tos en la médula. El sulfato de codeína también puede causar miosis.

Efectos en el tracto gastrointestinal y en otro músculo liso

Las secreciones biliares y pancreáticas gástricas pueden disminuir por la codeína. La codeína también causa una reducción en la motilidad y se asocia con un aumento en el tono en el antro del estómago y el duodeno. La digestión de los alimentos en el intestino delgado se retrasa y las contracciones propulsivas disminuyen. Las ondas peristálicas propulsivas en el colon disminuyen, mientras que el tono se incrementa hasta el punto de espasmo. El resultado final puede ser el estreñimiento. La codeína puede causar un aumento marcado en la presión del tracto biliar como resultado del espasmo del esfínter de Oddi. La codeína también puede causar espasmos del esfínter de la vejiga urinaria.

Efectos en el sistema cardiovascular

La codeína produce vasodilatación periférica que puede provocar hipotensión ortostática y desmayo. Puede ocurrir la liberación de histamina que puede desempeñar un papel en la hipotensión inducida por opioides. Las manifestaciones de la liberación de histamina y/o la vasodilatación periférica pueden incluir los ojos rojos y sudor de prurito.

Sistema endocrino

Se ha demostrado que los agonistas opioides como el sulfato de codeína tienen una variedad de efectos sobre la secreción de hormonas. Los opioides inhiben la secreción del cortisol de ACTH y la hormona luteinizante (LH) en humanos. También estimulan la secreción de la hormona del crecimiento de la prolactina (GH) y la secreción pancreática de la insulina y los glucágonos en humanos y otras ratas y perros de especies. Se ha demostrado que la hormona estimulante de la tiroides (TSH) está inhibida y estimulada por los opioides.

Sistema inmunitario

Se ha demostrado que la codeína tiene una variedad de efectos sobre los componentes del sistema inmune en in vitro y modelos animales. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

Farmacodinámica

Las concentraciones de codeína no se correlacionan con la concentración cerebral o el alivio del dolor.

La concentración efectiva mínima varía ampliamente y está influenciada por una variedad de factores, incluido el alcance de la edad previa del uso de opioides y la condición médica general. Las dosis efectivas en pacientes tolerantes pueden ser significativamente más altas que en los pacientes sin tratamiento previo.

Farmacocinética

Absorción

La codeína se absorbe del tracto gastrointestinal con una concentración plasmática máxima que ocurre 60 minutos después de la administración.

Efectos alimentarios

Cuando se administró 60 mg de sulfato de codeína 30 minutos después de ingerir una comida alta en grasas/alta calorías, no hubo un cambio significativo en la tasa y el alcance de la absorción de la codeína.

Estado estable

La administración de 15 mg de sulfato de codeína cada cuatro horas durante 5 días dio como resultado concentraciones en estado estacionario de la codeína morfina-3-glucurónido (M3G) y la morfina-6-glucurónido (M6G) dentro de las 48 horas.

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Distribución

Se ha informado que la codeína tiene un volumen aparente de distribución de aproximadamente 3-6 l/kg que indica una distribución extensa del fármaco en los tejidos. La codeína tiene una unión de proteína plasmática baja con aproximadamente el 7-25% de la codeína unida a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo

Alrededor del 70-80%de la dosis administrada de codeína se metaboliza mediante conjugación con ácido glucurónico a codeína-6glucurónido (C6G) y mediante O-desmetilación con morfina (aproximadamente 5-10%) y N-demetilación a norcodeina (aproximadamente 10%) respectivamente. UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) 2B7 y 2B4 son las principales enzimas que median la glucurodinación de la codeína a C6G. El citocromo P450 2D6 es la principal enzima responsable de la conversión de codeína a morfina y P450 3A4 es la principal enzima que media la conversión de codeína a norcodeina. La morfina y la norcodeina se metabolizan aún más por conjugación con ácido glucurónico. Los metabolitos de glucurónido de la morfina son la morfina-3-glucurónido (M3G) y la morfina-6-glucurónido (M6G). Se sabe que la morfina y M6G tienen actividad analgésica en humanos. Se desconoce la actividad analgésica de C6G en humanos. La norcodina y M3G generalmente no se considera que posean propiedades analgésicas.

Eliminación

Aproximadamente el 90% de la dosis total de codeína se excreta a través de los riñones, de los cuales aproximadamente el 10% es codsings codeína. Se ha informado que las medias vidas de codeína en plasma y sus metabolitos son de aproximadamente 3 horas.

Información del paciente para el sulfato de codeína

• Aconseje a los pacientes que el sulfato de codeína es un analgésico narcótico y puede formarse el hábito. Debe tomarse solo como se indique.
• Aconseje a los pacientes que algunas personas tienen una variación genética que resulta en que la codeína cambie en morfina más rápida y completamente que otras personas. La mayoría de las personas desconocen si son un metabolizador de codeína ultra rapida o no. Estos niveles más altos de la morfina en la sangre pueden conducir a depresión respiratoria fatal o mortal o signos de sobredosis, como la confusión de somnolencia extrema o la respiración superficial. Los niños con esta variación genética a quienes se les recetó codeína después de la amigdalectomía y/o adenoidectomía para la apnea obstructiva del sueño puede tener un mayor riesgo basado en informes de varias muertes en esta población debido a la depresión respiratoria. La codeína está contraindicada en niños que se someten a amigdalectomía y/o adenoidectomía. Aconsejar a los cuidadores de los niños que reciben codeína por otras razones para monitorear los signos de depresión respiratoria.
• Aconseje a los pacientes que las madres lactantes que toman codeína pueden tener niveles de morfina más altos en su leche materna si son metabolizadores ultra rapidos. Estos niveles más altos de morfina en la leche materna pueden conducir a efectos secundarios mortales o fatales en los bebés lactantes. Aconseje a las madres lactantes que observen signos de toxicidad de la morfina en sus bebés, lo que incluye una mayor somnolencia (más de lo habitual) dificultad para amamantar dificultades respiratorias o cojines. Indique a las madres lactantes que hablen con el médico del bebé de inmediato si notan estas señales y si no pueden llegar al médico de inmediato para llevar al bebé a una sala de emergencias o llamar al 911 (o servicios de emergencia locales).
• Aconseje a los pacientes que la dosis de sulfato de codeína no debe ajustarse sin consultar con su médico.
• Aconseje a los pacientes que la codeína puede causar mareos o aturdimiento de somnolencia y puede afectar las habilidades mentales y/o físicas requeridas para el rendimiento de tareas potencialmente peligrosas, como conducir un automóvil o una maquinaria operativa.
• Reconocer que los pacientes comenzaron con sulfato de codeína o pacientes cuya dosis se ha ajustado para abstenerse de cualquier actividad potencialmente peligrosa hasta que se establezca que no se ven afectados negativamente. Aconseje a los pacientes que no combinen sulfato de codeína con alcohol u otros depresores del sistema nervioso central (tranquilizantes de Sede SIDA), excepto por las órdenes del médico de prescripción porque pueden ocurrir efectos aditivos peligrosos que resultan en lesiones o muerte graves.
• Aconseje a los pacientes que el sulfato de codeína es una droga potencial de abuso y debe protegerse del robo. Nunca se le debe dar a nadie más que al individuo para quien se le prescribió.
• Aconseje a los pacientes que mantengan el sulfato de codeína en un lugar seguro fuera del alcance de los niños.
• Asesorar a los pacientes sobre el potencial de estreñimiento severo al tomar sulfato de codeína; Los laxantes apropiados y/o los ablandadores de las heces, así como otros tratamientos apropiados, deben iniciarse a partir del inicio de la terapia.
• Aconsejar a los pacientes de los eventos adversos más comunes que pueden ocurrir mientras toman sulfato de codeína: somnolencia mareada mareada Sedation Sedation de aliento náuseas Estreñimiento de vómitos y sudoración.
• Si los pacientes han recibido tratamiento con sulfato de codeína durante más de unas pocas semanas y el cese de la terapia se indica que deberían recibir la importancia de reducir de manera segura la dosis y que suspender abruptamente el medicamento podría precipitar los síntomas de abstinencia. El médico debe proporcionar un horario de dosis para lograr una interrupción gradual del medicamento.
• Las mujeres con potencial de maternidad que se convierten o planean quedar embarazadas deben consultar a un médico antes de iniciar o continuar la terapia con sulfato de codeína.
• No se ha establecido un uso seguro en el embarazo. El uso prolongado de analgésicos opioides durante el embarazo puede causar dependencia física fetal/neonatal y puede ocurrir una abstinencia neonatal.