Descripción para URSO

URSO 250 (Ursodiol 250 mg) está disponible como una tableta recubierta de películas para la administración oral. Urso Forte (Ursodiol 500 mg) está disponible como una tableta recubierta de películas puntuadas para la administración oral. Ursodiol (ácido ursodesoxicólico UDCA) es un ácido biliar que ocurre naturalmente en pequeñas cantidades en la bilis humana normal y en grandes cantidades en las biliares de ciertas especies de osos. Es un polvo blanco de sabor amargo que consiste en partículas cristalinas solubles libremente en etanol y ácido acético glacial ligeramente soluble en cloroformo escasamente soluble en éter y prácticamente insoluble en agua. El nombre químico de ursodiol es 3α7ß-dihidroxi-5ß-cholan-24-oic (c₂₄H₄₀O₄). Ursodiol tiene un peso molecular de 392.56. Su estructura se muestra a continuación.

Ingredientes inactivos: glucato de sodio de celulosa microcristalina Glucato de sodio Magnesio estearato de etilcelulosa dibacato sebacato carnauba Hydroxipropil metilulosa Peg 3350 clavija 8000 alcohol cetílico de sodio sodio sulfato e hidrógeno y hidrógeno.

Usos para Urso

Las tabletas URSO 250 y Urso Forte (Ursodiol) están indicadas para el tratamiento de pacientes con colangitis biliar primaria (PBC).

Dosis para Urso

Información general de dosificación

La dosis de adultos recomendada para URSO 250 y URSO Forte en el tratamiento de PBC es de 1315 mg/kg/día administrado en dos a cuatro dosis divididas con alimentos. El régimen de dosificación debe ajustarse de acuerdo con la necesidad de cada paciente a discreción del médico.

Pruebas de funciones hepáticas

Las pruebas de función hepática (los niveles de fosfatasa alcalina γ-GT AST ALT) y los niveles de bilirrubina deben monitorear cada mes durante tres meses después del inicio de la terapia y cada seis meses a partir de entonces [ver [ver Advertencias y precauciones ]

Anotando la tableta Urso Forte

La tableta ORSO Forte se puede romper en las mitades para proporcionar la dosis recomendada.

Para romper Urso Forte, coloque fácilmente la tableta en una superficie plana con la sección puntuada en la parte superior. Sostenga la tableta con los pulgares colocados cerca de la parte puntuada de la tableta (ritmo). Luego aplique una presión suave y elimine los segmentos de la tableta (los segmentos que se rompen incorrectamente no deben usarse). Los segmentos deben lavarse sin ahogar con agua manteniendo los segmentos en la boca pueden revelar un sabor amargo. Debido a los segmentos de sabor amargo, se deben almacenar por separado de las tabletas enteras. [ver Que suministrado / Almacenamiento y manejo ]

Que suministrado

Formas de dosificación y fortalezas

• Urso 250 : 250 mg de tableta
• Oso apretado : 500 mg de tableta anotada

Almacenamiento y manejo

Urso 250

Cada URSO 250 Tableta de película recubierta de película elíptica biconvexa grabada con URS785 contiene 250 mg de ursodiol. Available in bottles of 100 tablets ( NDC 58914-785-10).

Oso apretado

Cada Biconvex elíptico de URSO calificó la tableta recubierta de película blanca grabada con URS790 contiene 500 mg de ursodiol. Disponible en botellas de 100 tabletas ( NDC 58914-79010). Almacene a 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F). Dispensar en un recipiente apretado.

Las medias tabletas de medias (calificadas URSO Forte 500 mg de las tabletas rotas por la mitad) mantienen una calidad aceptable por hasta 28 días cuando se almacenan en el embalaje actual (botellas) a 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F). Debido al sabor amargo, los segmentos a la mitad se deben almacenar por separado de todas las tabletas [ver Dosis y administración ]

Distribuido por: Allergan USA Inc. Madison NJ 07940 www.allergan.com. Revisado: mayo de 2021

Efectos secundarios para URSO

Experiencia de estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones ampliamente variables, las tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

La siguiente tabla resume las reacciones adversas observadas en dos ensayos clínicos controlados con placebo.

En un estudio cruzado aleatorizado en sesenta y pacientes con sesenta PBC, siete pacientes (11,6%) informaron nueve reacciones adversas: dolor abdominal y astenia (1 paciente) náuseas (3 pacientes) dispepsia (2 pacientes) y anorexia y esofagitis (1 paciente cada una). Un paciente en el régimen de dos veces al día (dosis total de 1000 mg) se retiró debido a las náuseas. Todas estas nueve reacciones adversas, excepto la esofagitis, se observaron con el régimen de dos veces al día a una dosis diaria total de 1000 mg o más. Sin embargo, puede ocurrir una reacción adversa a cualquier dosis.

Experiencia de postalketing

The following adverse reactions presented by system organ class in alphabetical order have been identified during post approval use of ursodiol. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

• Trastornos gastrointestinales: Incolidez abdominal Dolor abdominal Constipación de diarrea dispepsia vómitos.
• Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Pyrexia de edema periférico malestar.
• Trastornos hepatobiliares: ictericia (o agravación de la ictericia preexistente).
• Trastornos del sistema inmune: Hipersensibilidad a los fármacos para incluir edema facial urticaria angioedema y edema laríngeo.
• Pruebas de laboratorio anormales: ALT aumentó AST aumentando la fosfatasa alcalina en la sangre aumentó la bilirrubina en la sangre aumentando γ-GT aumentó la enzima hepática aumentando la prueba de la función hepática, la prueba de las transaminasas anormales aumentó.
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: mialgia
• Trastornos del sistema nervioso: mareo dolor de cabeza.
• Trastornos torácicos y mediastínicos respiratorios: tos.
• Piel y trastorno del tejido subcutáneo: Alopecia Pruritus Rash.

Interacciones de drogas para URSO

Agentes de secuestro de ácidos biliares

Incluso Los agentes de secuestro de ácido como la colestiramina y el colestipol pueden interferir con la acción de Urso 250 y Urso Forte al reducir su absorción.

Antiácidos a base de aluminio

Se ha demostrado que los antiácidos a base de aluminio adsorben los ácidos biliares in vitro y se puede esperar que interfieran con Urso 250 y Urso Forte de la misma manera que los agentes secuestradores de ácidos biliares.

Beneficios de extracto de corteza de pino marítimo francés

Drogas que afectan el metabolismo de los lípidos

Los estrógenos anticonceptivos orales y el clofibrato (y quizás otros medicamentos para reducir los lípidos) aumentan la secreción de colesterol hepático y fomentan la formación de piedras biliares de colesterol y, por lo tanto, pueden contrarrestar la efectividad de Urso 250 y Urso Forte.

Advertencias para Urso

Incluido como parte del PRECAUCIONES sección.

Precauciones para URSO

Los pacientes con hepática de sangrado variceco ascitis o necesitan un trasplante de hígado urgente deben recibir un tratamiento específico apropiado.

Pruebas anormales de función hepática

Las pruebas de función hepática (γ-GT fosfatasa alcalina AST ALT) y los niveles de bilirrubina deben controlarse cada mes durante tres meses después del inicio de la terapia y cada seis meses a partir de entonces. Este monitoreo permitirá la detección temprana de un posible deterioro de la función hepática. La interrupción del tratamiento debe considerarse si los parámetros anteriores aumentan a un nivel considerado clínicamente significativo en pacientes con niveles de prueba de función hepática histórica estable.

Se debe tener precaución para mantener el flujo biliar de los pacientes que toman ursodiol.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis Mutagénesis Deterioro de la fertilidad

En dos estudios de carcinogenicidad oral de 24 meses en ratones ursodiol a dosis de hasta 1000 mg/kg/día (3000 mg/m²/día) no era tumorigénico. Basado en la superficie del cuerpo para una persona de 50 kg de altura promedio (1.46 m² de superficie del cuerpo), esta dosis representa 5.4 veces la dosis clínica máxima recomendada de 15 mg/kg/día (555 mg/m²/día).

En un estudio de carcinogenicidad oral de dos años en Fischer 344 ratas ursodiol a dosis de hasta 300 mg/kg/día (1800 mg/m²/día 3.2 veces la dosis humana máxima recomendada basada en la superficie del cuerpo) no era tumorigénico.

En un estudio de carcinogenicidad oral de Sprague-Dawley, en un span (126-138 semanas), se trataron con dosis de 33 a 300 mg/kg/día 0.4 a 3.2 veces la dosis humana máxima recomendada basada en la superficie del cuerpo. Ursodiol produjo un significativamente (P<0.5 Fisher's exact test) increased incidence of pheochromocytomas of the adrenal medulla in females of the highest dose group.

En los estudios de carcinogenicidad oral de 103 semanas de ácido litocólico, un metabolito de dosis de ursodiol de hasta 250 mg/kg/día en ratones y 500 mg/kg/día en ratas no produjeron tumores. En un estudio de rata de 78 semanas, la instilación intrarrectal de ácido litocólico (1 mg/kg/día) durante 13 meses no produjo tumores colorrectales. Se observó un efecto promotor del tumor cuando se administró después de una sola dosis intrarrectal de un carcinógeno conocido n-metil-n'-nitro-n-nitrosoguanidina. Por otro lado, en un estudio de rata de 32 semanas, Ursodiol, a una dosis diaria de 240 mg/kg (1440 mg/m² 2.6 veces, la dosis humana máxima recomendada basada en el área de la superficie del cuerpo) suprimió el efecto carcinogénico colónico de otro azoximetano de carcinógeno conocido.

Ursodiol no fue genotóxico en la prueba de Ames, la prueba de mutación de linfoma de ratón (L5178Y TK /-) prueba de la medición de intercambio de cromátida hermana de linfocitos humanos, la aberración de la cromosoma de espermatogonia de ratón prueba el testamento de micronucleos de hámster chino y el testamento de la cromosoma de la cromosoma ósea de hámster chino.

Ursodiol a dosis orales de hasta 2700 mg/kg/día (16200 mg/m²/día 29 veces la dosis humana máxima recomendada basada en el área de la superficie del cuerpo) no tiene efecto sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo de las ratas machos y hembras.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

Los datos publicados disponibles sobre el uso de ursodiol en mujeres embarazadas derivadas de los estudios de observación de ensayos controlados aleatorios y las series de casos recolectadas durante varias décadas no han identificado un riesgo asociado a drogas de defectos de nacimiento importantes abortos espontáneos u otros resultados maternos o fetales adversos. La mayoría de las exposiciones informadas al ursodiol ocurrieron en el segundo y tercer trimestre del embarazo. En estudios de reproducción animal, el ursodiol no tuvo efectos adversos en el desarrollo embrionario cuando se administra a dosis mayores que las dosis terapéuticas humanas (ver Datos ).

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de los principales defectos de nacimiento y el aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo antecedente de pérdida de defectos de nacimiento u otros resultados adversos. En la población general de los EE. UU., El riesgo de antecedentes estimado de los principales defectos de nacimiento y el aborto espontáneo en los embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20% respectivamente.

Datos

Datos animales

No se observaron efectos adversos sobre el desarrollo embrionario-fetal con la administración oral de ursodiol a ratas y conejos embarazadas durante la organogénesis a dosis de hasta 22 y 7 veces respectivamente la dosis humana máxima recomendada (basada en la superficie del cuerpo).

Flor inmortal

Lactancia

Resumen de riesgos

Ursodiol está naturalmente presente en la leche humana. No hay informes de efectos adversos del ursodiol en el niño amamantado, pero los informes son extremadamente limitados. No hay datos sobre los efectos del ursodiol en la producción de leche. Los beneficios del desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de Urso 250 y Urso Forte y cualquier posible efecto adverso en el niño amamantado de URSO 250 y URSO o de la condición materna subyacente.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y la efectividad de Urso 250 y Urso Forte en pacientes pediátricos.

Información de sobredosis para URSO

No ha habido informes de sobredosis accidental o intencional con Ursodiol. Las dosis orales individuales de ursodiol a 10 g/kg en ratones y perros y 5 g/kg en ratas no eran letales. Una sola dosis oral de ursodiol a 1,5 g/kg era letal en los hámsters. Los síntomas de toxicidad aguda fueron la salivación y los vómitos en perros y ataxia disnea ptosis convulsiones y coma en hámsters.

Contraindicaciones para el oso

Pacientes con obstrucción biliar completa e hipersensibilidad o intolerancia conocida al ursodiol o cualquiera de los componentes de la formulación.

Farmacología clínica for Urso

Mecanismo de acción

Ursodiol Un ácido biliar hidrofílico natural derivado del colesterol está presente como una fracción menor del conjunto total de ácidos biliares humanos. La administración oral de ursodiol aumenta esta fracción de manera relacionada con la dosis para convertirse en el principal ácido biliar reemplazando/desplazando las concentraciones tóxicas de ácidos biliares hidrofóbicos endógenos que tienden a acumularse en la enfermedad hepática colestática. Además del reemplazo y el desplazamiento de los ácidos biliares tóxicos, otros mecanismos de acción incluyen la citoprotección de las células epiteliales del conducto biliar lesionado (colangiocitos) contra los efectos tóxicos de la inhibición de los ácidos biliares de la apotosis de los hepatocitos inmunomoduladores y la estimulación de la secreción de bilos bycocitos y los cholangiocitos.

Farmacodinámica

El ácido litocólico cuando se administra crónicamente a los animales provoca una lesión hepática colestática que puede provocar la muerte por insuficiencia hepática en ciertas especies que no pueden formar conjugados de sulfato. El ursodiol está 7-Dehidroxilado más lentamente que el chenodiol. Para las dosis equimolares de ursodiol y quenodiol, los niveles de estado estacionario de ácido litocólico en los ácidos biliares biliares son más bajas durante la administración de ursodiol que con la administración de quenodiol. Los humanos y los chimpancés pueden sulfato de ácido litocólico. Aunque la lesión hepática no se ha asociado con la terapia de ursodiol, puede existir una capacidad reducida de sulfato en algunas personas.

Farmacocinética

Ursodiol (UDCA) normalmente está presente como una fracción menor del total de ácidos biliares en humanos (aproximadamente 5%). Después de la administración oral, la mayoría del ursodiol se absorbe por difusión pasiva y su absorción es incompleta. Una vez absorbido, Ursodiol sufre una extracción hepática en la extensión de aproximadamente el 50% en ausencia de enfermedad hepática. A medida que aumenta la gravedad de la enfermedad hepática, disminuye el alcance de la extracción. En el hígado, el ursodiol se conjuga con glicina o taurina luego se secreta en bilis. Estos conjugados de ursodiol se absorben en el intestino delgado por mecanismos pasivos y activos. Los conjugados también se pueden desconectar en el íleon mediante enzimas intestinales que conducen a la formación de ursodiol libre que se puede reabsorberse y reconstruirse en el hígado. El ursodiol no absorbido pasa al colon, donde se encuentra principalmente 7-dehidroxilado al ácido litocólico. Algunos ursodiol se epimerizan a quenodiol (CDCA) a través de un intermedio de 7-oxo. El chenodiol también sufre 7-dehidroxilación para formar ácido litocólico. Estos metabolitos son poco solubles y excretados en las heces. Una pequeña porción de ácido litocólico se reabsorbe en el hígado con glicina o taurina y sulfatada en la posición 3. Los conjugados de ácido litocólico sulfado resultante se excretan en la bilis y luego se pierden en las heces.

En sujetos sanos, al menos el 70% del ursodiol (no conjugado) se une a la proteína plasmática. No hay información disponible sobre la unión del ursodiol conjugado a la proteína plasmática en sujetos sanos o pacientes con PBC. No se ha determinado su volumen de distribución, pero se espera que sea pequeño ya que el medicamento se distribuye principalmente en la bilis y el intestino delgado. Ursodiol se excreta principalmente en las heces. Con el tratamiento de la excreción urinaria, pero permanece inferior al 1%, excepto en la enfermedad hepática colestática grave.

Durante la administración crónica de ursodiol se convierte en un importante ácido biliar y biliar en plasma. A una dosis crónica de 13 a 15 mg/kg/día, Ursodiol constituye 30-50% de los ácidos biliares biliares y plasmáticos.

Estudios clínicos

Eficacia de ácido ursodesoxicólico administrado a 13 a 15 mg/kg/día en 3 o 4 dosis divididas a pacientes con PBC

Se realizó un estudio controlado con placebo doble ciego multicéntrico de EE. UU. Para evaluar la eficacia del ácido ursodsodoxicólico a una dosis de 13 a 15 mg/kg/día administrada en 3 o 4 dosis divididas en 180 pacientes con PBC (78% recibió cuatro veces al día dosis). Al finalizar la porción doble ciego, todos los pacientes ingresaron a una fase de extensión de tratamiento activo abierta.

Falta del tratamiento El punto final de eficacia principal medido durante este estudio se definió como la necesidad de la muerte de la progresión histológica de trasplante de hígado por dos etapas o para el desarrollo de cirrosis de las ascites varicias o la encefalopatía marcó el empeoramiento de la fatiga o la incapacidad del prurito para tolerar la droga de la bilirubina sérica y la retirada voluntaria. Después de dos años de tratamiento doble ciego, la incidencia de la falla del tratamiento fue significativamente (P<0.01) reduced in the Urso 250 mg group (20 of 86 (23%) as compared to the placebo group (40 of 86 (47%). Time to treatment failure which excluded doubling of serum bilirubin and voluntary withdrawal was also significantly (p<0.001) delayed in the URSO 250 treated group (n=86 803.8±24.9 d vs. 641.1±24.4 d for the placebo group (n=86) on average) regardless of either histologic stage or baseline bilirubin levels (>1.8 o <1.8 mg/dL).

El uso de una definición de falla del tratamiento que excluyó la duplicación de la bilirrubina sérica y el tiempo de retiro voluntario para el fracaso del tratamiento se retrasó significativamente en el grupo URSO 250. En comparación con el tratamiento con placebo con URSO 250, dio como resultado una mejora significativa en los siguientes bioquímicos hepáticos séricos en comparación con la línea de base: bilirrubina sgot fosfatasa alcalina e IgM.

Eficacia de ursodiol administrada a 14 mg/kg/día como una dosis una vez diaria para pacientes con PBC

Un segundo estudio realizado en Canadá aleatorizó 222 pacientes con PBC a Ursodiol 14 mg/kg/día o placebo administrado como una dosis una vez diaria de manera doble ciego durante un período de dos años. A los dos años un estadísticamente significativo (P<0.001) difference between the two treatments (n=106 for the Urso 250 group and n=106 for the placebo group) in favor of ursodiol was demonstrated in the following: reduction in the proportion of patients exhibiting a more than 50% increase in serum bilirubin; median percent decrease in bilirubin (-17.12% for the Urso 250 group vs. +20.00% for the placebo group) transaminases (-40.54% for the Urso 250 group vs. +5.71% for the placebo group) and alkaline phosphatase (-47.61% for the Urso 250 group vs. -5.69% for the placebo group); incidence of treatment failure; and time to treatment failure. The definition of treatment failure included: discontinuing the study for any reason; a total serum bilirubin level greater than or equal to 1.5 mg/dl or increasing to a level equal to or greater than two times the baseline level; and the development of ascites or encephalopathy. Evaluation of patients at 4 years or longer was inadequate due to the high drop-out rate (n=10 withdrew from the Urso 250 group vs. n=15 from the placebo group) and small number of patients. Therefore death need for liver transplantation histological progression by two stages or to cirrhosis development of varices ascites or encephalopathy marked worsening of fatigue or pruritus inability to tolerate the drug doubling of serum bilirubin and voluntary withdrawal were not assessed.

Eficacia de URSO 250 administrada en dos veces al día versus cuatro veces al día horarios de dosificación divididos a pacientes con PBC

Un estudio cruzado aleatorizado de dos periosos en cincuenta pacientes con PBC comparó la eficacia de URSO 250 (ursodiol) en dos veces al día versus cuatro veces al día, los horarios de dosificación divididos en 50 pacientes durante 6 meses en cada período de cruce. El porcentaje medio de cambios desde el inicio en los resultados de las pruebas hepáticas y la puntuación de riesgo de mayonesa (n = 46) y el enriquecimiento sérico con UDCA (n = 34) no fueron estadísticamente significativos con ninguna dosis en cualquier intervalo de tiempo. Este estudio demostró que UDCA (13 a 15 mg/kg/día) administrado dos veces al día es igualmente efectivo para UDCA administrado cuatro veces al día. Además, URSO 250 se administró como un sencillo versus horarios de dosis de tres veces al día en 10 pacientes. Debido al pequeño número de pacientes en este brazo del estudio, no fue posible realizar comparaciones estadísticas entre estos regímenes.

Información del paciente para URSO

Tratamientos apropiados

Los pacientes con las siguientes condiciones deben recibir instrucciones de recibir medidas de manejo apropiadas: hemorragia varicida de encefalopatía hepática ascitis que necesitan un trasplante de hígado urgente o deterioro de la función hepática [ver Advertencias y precauciones ]

Se debe tener precaución para mantener el flujo biliar de los pacientes que toman ursodiol.

Interacciones de drogas

Se debe informar a los pacientes que la absorción de URSO 250 y Urso Forte puede reducirse si están tomando agentes secuestradores de ácidos biliares como la colestiramina y los antiácidos o medicamentos a base de aluminio de colestipol que se sabe que alteran el metabolismo del colesterol [ver Interacciones de drogas ]